科學家發現促進腫瘤生長的酶，可開發新的、低副作用的抗癌藥物

USP 28和USP 25催化結構域的結構：USP 28是一種構成活性的二聚體，可在任何時候與泛素(橙色)結合和加工。相反，USP 25是由兩個相互連接的USP 28類二聚體(藍色/灰色和黃色/綠色)組成的四聚體，這種安排阻止了底物的結合，使酶失去活性。

研究人員已經解決了促進癌症酶USP 25和USP 28的結構，並確定了它們在活性上的顯著差異。這兩種酶都能促進各種腫瘤的生長。研究結果對開發新的、低副作用的抗癌藥物有一定的參考價值。

蛋白質生產和降解的永久相互作用是細胞代謝的主要驅動力。這種調控的一個關鍵機制是用泛素標記蛋白質，泛素是一種小多肽，在許多途徑中發揮重要作用，但也是蛋白質降解的信號。

泛素化可以被一組酶逆轉，即所謂的去泛素酶，它能夠拯救蛋白質。在癌細胞中，這些相反的過程被認為是不平衡的。因此，近年來，去泛素酶已成為腫瘤治療的有希望的藥物靶點。

催化結構域

這項研究特別關注於去泛素酶USP 25和USP 28。這兩種酶對各種腫瘤的進展都很重要。來自RudolfVirchow中心卡羅琳·基斯克教授小組的兩位結構生物學家FlorianSauer博士和Theresa Klemm的研究為深入了解這兩種脫泛素酶的結構和功能提供了重要的見解。利用X射線結晶學，該小組能夠解決兩個進化密切相關的酶的中心催化結構域的三維結構，他們揭示了相似之處，也揭示了關鍵的差異。

Sauer說：「令人驚訝的是，儘管USP 25的結構與USP 28相似，但它在分離形式(體外)和細胞(在體內)中都是不活躍的，並且它的寡聚狀態與其活性之間存在相關性。」研究人員的分析表明，不活躍的USP 25形成一個四聚體，一個由四個亞基組成的分子複合物。相反，USP 28作為一個組成性活性二聚體存在，這是一個由兩個相同的亞基組成的分子複合物。「通過插入癌細胞中發現的改變，我們能夠證明USP 25四聚體分解成兩個USP 28樣二聚體，從而消除了酶的自抑製作用，」klemm報告說。

癌症藥物新指南

這一知識為開發新的、高特異性的抗癌藥物提供了分子基礎，具有較低的副作用風險。「一方面，已經發現了新的方法，例如，可以用來開發針對特定USP 28的特製藥物，從而防止對USP 25的抑製，這對免疫應答非常重要，」Sauer說。Klemm補充說：「另一方面，通過阻止USP 25的激活，對已經被抑製的USP 25的特定靶向似乎是可行的。」