執業藥師考試-葯一-藥物化學結構與藥物代謝

第三節藥物化學結構與藥物代謝

大綱要求
一、藥物結構與第I相生物轉化的規律 ★ ★ ★ ★
1.含芳環、烯烴、炔烴類、飽和烴類藥物第I相生物轉化的規律
2.含鹵素的藥物第I相生物轉化的規律
3.含氮原子（胺類、含硝基）藥物第I相生物轉化的規律
4.含氧原子（醚類、醇類和羧酸類、酮類）藥物第I相生物轉化的規律
5.含硫原子的硫醚S-脫烷基、硫醚S-氧化反應、硫羰基化合物的氧化脫硫代謝、亞碸類藥物代謝的規律
6.酯和醯胺類藥物第I相生物轉化的規律
二、藥物結構與第Ⅱ相生物轉化的規律
1.與葡萄糖醛酸的結合反應★ ★ ★ ★
2.與硫酸的結合反應★ ★ ★ ★
3.與氨基酸的結合反應★ ★ ★ ★
4.與谷胱甘肽的結合反應★ ★ ★
5.乙醯化結合反應★ ★ ★
6.甲基化結合反應★ ★ ★

第I相生物轉化（藥物的官能團化反應）：藥物在體內的酶的作用下進行的氧化、還原、水解、羥基化等反應。在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團，如羥基、羧基、巰基、氨基等。
第Ⅱ相生物結合（結合反應）：是將第I相中藥物產生的極性基團與體內的內源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經共價鍵結合，生成極性大、易溶於水和易排出體外的結合物。

一、藥物結構與第I相生物轉化的規律
（一）含芳環的藥物（氧化反應、芳環的羥基化）
肝臟CYP450酶系催化

1.芳環上含供電子基團
氧化生成酚的位置在對位或鄰位
2.芳環上含吸電子基團
氧化生成酚的位置在間位
3.含有兩個芳環時，一般情況下只有一個芳環發生氧化
如：苯妥英氧化成羥基苯妥英；保泰松轉化為羥布宗。

4.含強吸電子基團芳環則不發生芳環的氧化
如：可樂定和丙磺舒

5.立體結構對氧化的影響
（1）如有太空位阻，通常氧化發生在太空位阻較小的位置。
（2）立體異構氧化的產物有可能會不同
如：華法林，（-）-S-華法林的主要代謝產物是芳環7-羥基化物，而華法林的（+）-R-異構體的代謝產物為側鏈酮基的還原化合物。

（二）烯烴和炔烴（氧化反應）
1.烯烴
烯烴化合物比芳香烴的π鍵活性大，因此烯烴化合物也會被代謝生成環氧化合物。

烯烴類藥物經代謝生成環氧化合物後，可以被轉化為二羥基化合物，或者是和體內生物大分子如蛋白質、核酸等進行烷基化反應，而產生毒性，導致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1（aflatoxin B1）經代謝後生成環氧化合物，該環氧化合物會進一步與DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制。

2.炔烴
（1）炔鍵的碳原子是端基碳原子，則形成烯酮中間體，該烯酮可能被水解生成羧酸，也可能和蛋白質進行親核性烷基化反應

（2）炔鍵的碳原子是非端基碳原子，則炔烴化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子發生N-烷基化反應，這種反應使酶不可逆的去活化。如甾體化合物炔雌醇則會發生這類酶去活化作用。

（三）含飽和碳原子的藥物
1.長碳鏈的烷烴（氧化）
（1）ω-和ω-1氧化

（2）在支鏈上發生氧化

3.當碳處於芳環和芳雜環的苄位，以及烯丙位的碳原子易被氧化生成苄醇或烯丙醇。對於伯醇會進一步脫氫氧化生成羧酸，仲醇會進一步氧化生成酮。例如，降血糖葯甲苯磺丁脲。

（四）含鹵素的藥物
1.和谷胱甘肽形成硫醚氨酸結合物代謝排出體外
2.還原脫鹵素反應
3.氧化脫鹵素反應（常見）如：氯黴素

氯黴素

（五）胺類藥物
（1）N-脫烷基化和脫氨反應
（2）N-氧化反應

如：β受體拮抗劑普萘洛爾

N-脫烷基化的基團通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他α-氫原子基團。

（六）含氧的藥物
1.醚類藥物
氧化O-脫烷基化反應，生成醇或酚，以及羰基化合物。
如：可待因
在體內約有10%的藥物經O-脫甲基後生成嗎啡，長期和大量服用可待因也會產生成癮性的不良後果。
2.醇類和羧酸類
（1）伯醇
在體內很容易被氧化生成醛，但醛不穩定，在體內醛脫氫酶等酶的催化下進一步氧化生成羧酸。
（2）仲醇
一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經氧化而和叔醇一樣經結合反應後直接排出體外。

3.酮類藥物
酮類藥物在酶的催化下經代謝生成相應的仲醇。
由於藥物結構中的酮絕大多數是不對稱酮，還原後得到的醇的結構中往往會引入新的手性碳原子，而產生光學異構體，而體內酶的催化反應通常具有立體選擇性。如鎮痛葯（+）-（S）-美沙酮經代謝後生成3S，6S-α-（-）-美沙醇。

（七）含硫藥物
1.硫醚的S-脫烷基
芳香或脂肪族的硫醚通常在酶的作用下，經氧化S-脫烷基生成硫醚和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲基巰嘌呤經氧化代謝，脫S-甲基得6-巰基嘌呤。

2.硫醚的S-氧化反應
氧化成亞碸，亞碸還會被進一步氧化生成碸。如驅蟲葯阿苯達唑。

3.含硫羰基化合物的氧化脫硫代謝
碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物，經氧化代謝後生成碳-氧雙鍵（C=0）和磷-氧雙鍵（P=O）。

4.亞碸類藥物的代謝
被氧化碸，被還原成硫醚
如：舒林酸

（八）含硝基藥物（還原反應）
硝基還原成氨基
如芳香族硝基還原成芳香胺

（九）酯和醯胺類藥物（水解）
如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、醯胺等藥物在體內代謝生成酸、醇或胺。

如普魯卡因酯鍵水解較快，很快失去局部麻醉作用。
注意：酶水解有立體專一性，如局部麻醉藥丙胺卡因

二、藥物結構與第Ⅱ相生物轉化的規律
藥物結合反應是在酶的催化下將內源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸、谷胱甘肽等結合到藥物分子中或第I相的藥物代謝產物中。通過結合使藥物去活化以及產生水溶性的代謝物有利於從尿和膽汁中排泄。
藥物結合反應分兩步進行：第一步內源性的小分子物質被活化，變成活性形式；第二步經轉移酶的催化與藥物或藥物在第I相的代謝產物結合，形成代謝結合物。藥物或其代謝物中被結合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環氮原子及巰基。

注意：對於新生兒由於體內肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）轉移酶活性尚未鍵全，因此會引起代謝上的問題，導致藥物在體內聚集產生毒性，如新生兒在使用氯黴素時，由於不能使氯黴素和葡萄糖醛酸形成結合物而排出體外，導致藥物在體內聚集，引起「灰嬰綜合征」。

（二）與硫酸的結合反應
在磺基轉移酶的催化下，由體內活化型的硫酸化劑3』-磷酸腺苷-5』-磷醯硫酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。形成硫酸酯的結合產物後水溶性增加，毒性降低，易排出體外。參與硫酸酯化結合過程的基團主要有羥基、氨基、羥氨基。

（三）與氨基酸的結合反應
與氨基酸的結合反應是體內許多羧酸類藥物和代謝物的主要結合反應。參與結合反應的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環羧酸；參加反應的氨基酸，主要是生物體內內源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結合反應最為常見。

（五）乙醯化結合反應
是在醯基轉移酶的催化下進行的，以乙醯輔酶A作為輔酶，進行乙醯基的轉移。
乙醯化反應是將體內親水性的氨基結合形成水溶性小的醯胺。

（六）甲基化結合反應（少見的代謝）
一些內源性物質如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對分解某些生物活性胺以及調節活化蛋白質、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。
甲基化反應也是降低極性和水溶性，除了季銨鹽。
參與甲基化反應的基團有：酚羥基、胺基、巰基等。
酚羥基的甲基化對象主要是：兒茶酚胺結構的活性物質：腎上腺素、去甲腎上腺素等。

總結：1234結合反應都能增加水溶性，5.6結合反應是降低水溶性