一種孤兒葯有望治療白血病

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H3B-8800是首個已知靶向RNA剪接因子突變的試驗用療法，RNA剪接因子突變在許多血液系統腫瘤中非常普遍。

H3 Biomedicine公司的Seiler等人發現了一種可優先殺死攜帶剪接因子突變的癌細胞的小分子藥物——H3B-8800。這預示著剪接體調節劑在剪接體突變腫瘤中的潛在治療作用。

已有研究表明，在一些血液類癌症患者和實體瘤樣本中，存在RNA剪接因子編碼基因（SF3B1、U2AF1和SRSF2）的突變，而存在這種突變的癌細胞依賴於野生型剪接子的功能。這種癌細胞還對基因和藥理學擾動非常敏感。H3B-8800是一種強效、選擇性、口服小分子調節劑，針對野生型和突變型剪接因子3b複合物（SF3b）具有調節作用。

在SF3B1突變的細胞模型中，研究人員發現H3B-8800可通過直接與SF3b結合，抑製含有野生型或突變型SF3B1的SF3b複合物。在異種移植小鼠模型中，H3B-8800抑製了含有SF3b1突變的白血病細胞的生長，但基本上不影響野生型SF3b1細胞的生長。在體外實驗中，H3B-8800的抑製作用存在劑量依賴性。類似地，在異種移植小鼠模型中，H3B-8800能夠抑製SRSF2突變腫瘤的生長。雖然H3B-8800可調控野生型和突變型剪接體的活性，但由於突變細胞保留了短的富含GC的內含子，H3B-8800會優先殺傷突變細胞。

H3B-8800在臨床前研究中取得了較好的結果，表現出優秀的抗腫瘤活性，目前正處於1期臨床階段。由於臨床上尚未有靶向剪接體突變的藥物，美國食品藥品管理局已於2017年8月份授予了H3B-8800孤兒葯的地位。

參考文獻：Nature Medicine 2018;24:497-504

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