Cancer Cell丨華人學者揭示SF3B1在慢性淋巴細胞白血病發生中的作用機制

撰文丨兮

責編丨迦漵

慢性淋巴細胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, CLL）是一種常見於老年人以CD19+ CD5+B細胞克隆性增多為特點的白血病。與CLL相關的突變有很多，其中最常見的一種突變為SF3B1基因突變【1】，但目前為止SF3B1在CLL發病中的機制仍不清楚。

2019年1月31日，美國Dana-Farber癌症研究所的Lili Wang團隊與Catherine J. Wu團隊合作通過特異性在B細胞中表達Sf3b1-K700E突變和敲除DNA損傷應答基因ATM構建了小鼠CLL模型，揭示了Sf3b1-K700E突變與ATM缺失在CLL發病中的作用。該工作以A Murine Model of Chronic Lymphocytic Leukemia Based on B Cell-Restricted Expression of Sf3b1 Mutation and Atm Deletion為題發表在了Cancer cell上【2】。

具體來說，研究者利用Cd19-Cre小鼠與Sf3b1fl/+小鼠構建出特異性在B細胞內表達Sf3b1-K600E雜合性突變小鼠，並通過RNA-seq發現小鼠中的剪接異常與CLL患者攜帶有SF3B1突變基本一致。但是發現突變的B細胞相對於正常B細胞凋亡率升高、縱橫諜海減少、生長受到抑製，即單一SF3B1突變可導致細胞衰老但並不能誘導CLL的產生。

由於CLL病人細胞內SF3B1突變常伴有del（11q）【3】，因此研究者推測11q上的基因與SF3B1共同參與了CLL的發病。鑒於ATM位於11q並參與了調節細胞衰老，研究者構建了Cd19-Cre+/-Sf3b1fl/+Atmfl/+雙突變小鼠發現Atm雜合性缺失改善了Sf3b1突變導致的細胞衰老。接下來研究者發現雙突變小鼠中大約9%的小鼠可以發展為CLL（DM-CLL），24月齡DM-CLL小鼠中外周血B細胞增加到了30-50%，利用移植實驗進一步確認了DM-CLL。為深入了解SF3B1、ATM與CLL的關係，研究者利用RNAseq發現DM-CLL小鼠中被錯誤剪接的基因富集在DNA損傷反應通路，利用蛋白質組分析發現DM-CLL小鼠中BCR信號通路紊亂，同時對BTK抑製劑（如ibrutinib）敏感性增加。

總之，這項研究證明了單獨SF3B1突變並不能導致CLL的發生，但是卻能夠改變細胞狀態，為CLL的發生提供「土壤」。當遇到ATM缺失時，基因組不穩定性增加，細胞可以躲過更多的細胞檢查點，從而導致CLL的發生。同時這項工作為研究CLL不同突變提供了新的角度，該CLL模型小鼠的建立也可用於藥物研究與篩選。

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參考文獻

1. Dohner, H., Stilgenbauer, S., Benner, A., Leupolt, E., Krober, A., Bullinger, L., Dohner, K., Bentz, M., and Lichter, P. (2000). Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N. Engl. J. Med. 343, 1910–1916.

2. Shanye Yin, Rutendo G. Gambe, Jing Sun, ..., Ruben D. Carrasco, Catherine J. Wu, Lili Wang. (2019). A Murine Model of Chronic Lymphocytic Leukemia Based on B Cell-Restricted Expression of Sf3b1 Mutation and Atm Deletion. Cancer Cell.

3. Nadeu, F., Delgado, J., Royo, C., Baumann, T., Stankovic, T., Pinyol, M., Jares, P., Navarro, A., Martin-Garcia, D., Bea, S., et al. (2016). Clinical impact of clonal and subclonal TP53, SF3B1, BIRC3, NOTCH1, and ATM mutations in chronic lymphocytic leukemia. Blood 127, 2122–2130.

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