在發達國家，靜脈血栓形成為導致妊娠婦女發生併發症和死亡的主要原因之一。與非妊娠婦女的深靜脈血栓形成相比，妊娠婦女的血栓形成好發於左腿近端，栓塞併發症和栓塞後綜合徵發生風險較高。英國曼徹斯特大學Greer IA醫師結合具體病例介紹了妊娠合併靜脈血栓形成的診斷、治療及相關指南建議。相關內容於2015年8月發表在N Engl J Med雜誌上。
病例介紹
患者女，37歲，初產婦，妊娠12周，左腿疼痛、腫脹，呼吸困難，下腹部疼痛。劇烈嘔吐數周。無靜脈血栓形成疾病史，但有靜脈血栓形成家族史（母親和姨媽）。體格檢查顯示，體質指數（BMI）36 kg/m2，左腿暗黑、腫脹。 肺部檢查結果無異常，氧飽和度正常。對於該例患者，如何進行下一步的評估和治療？
臨床問題
在發達國家，靜脈血栓形成為導致妊娠婦女發生併發症和死亡的主要原因之一。但通過改善治療措施、採取預防性措施可以避免或降低上述事件的發生。與非妊娠婦女的深靜脈血栓形成相比，妊娠婦女的血栓形成好發於左腿（85% 對55%）近端（髂股靜脈：72%對 9%），栓塞併發症和栓塞後綜合徵發生風險較高。
儘管妊娠婦女靜脈血栓栓塞的絕對發生率較低（1~2/1000），但這類婦女發生靜脈血栓栓塞所造成的風險為非妊娠婦女的5倍。血栓事件可發生於整個妊娠期，超過半數事件發生於妊娠前20周。產褥期（分娩後6周）血栓事件的發生風險進一步增加，很可能由分娩期間骨盆血管內皮損傷所致。約80%的產後血栓栓塞事件發生於分娩後前3周。
妊娠期靜脈血栓形成由多因素導致。最顯著的危險因素為，既往妊娠相關靜脈血栓形成（此後妊娠複發風險近6%~9%）。公認的妊娠期危險因素包括：劇烈嘔吐（由脫水和不運動所致）、高體質指數、不運動和血栓形成傾向。產後因素包括剖宮產、產後出血、先兆子癇、胎兒生長髮育受限、血栓形成和產後感染。
策略與證據
（略，詳見全文）
診斷
妊娠婦女靜脈血栓形成的診斷目前尚無可靠手段。提示性癥狀和體征（如腿部腫脹和呼吸困難）很難鑒別靜脈血栓形成與妊娠期生理學改變。骨盆靜脈血栓形成或側支循環靜脈擴張可能引起下腹痛，但該癥狀不具有特異性。診斷靜脈血栓形成需要提高臨床認識，還應快速進行客觀檢查，以最大限度減少肺栓塞發生風險。
對於疑似深靜脈血栓形成，最好的評估手段為加壓雙功能超聲檢查，包括髂股區域檢查。對於懷疑髂靜脈血栓形成、但超聲檢查未檢測到血栓的患者，可考慮進行磁共振成像或常規X線靜脈造影。然而，在臨床實踐中，大多數髂靜脈血栓形成患者存在廣泛的血栓，根據超聲檢查結果即可診斷。對於大多數肺栓塞患者，其胸部X線攝影檢查結果通常正常，但顯示的肺部特徵通常提示其他診斷或非特異性肺栓塞特徵，如肺不張或局部血量減少。心電圖也可能顯示心動過速和右心室勞損的非特異性特徵（這些特徵提示肺栓塞）或提示其他診斷，如心肌缺血。動脈血氧分壓或氧飽和度下降罕見。
因為深靜脈血栓形成常發生於肺栓塞患者，對於疑似有深靜脈血栓形成癥狀或特徵的患者，進行超聲造影（ultrasonographic venography）對其有益。若檢測到深靜脈血栓形成，則不需進一步進行放射學檢查，確診肺栓塞。但超聲檢查結果陰性並不能排除肺栓塞。
對於胸部X線攝影檢查結果正常的女性，建議進行肺通氣-灌注掃描，該檢查手段的陰性預測值高，因為可導致假陽性結果的肺部問題發生率較低，可省略通氣掃描部分，以最大限度減少胎兒暴露的輻射劑量。
電腦體層攝影肺血管造影（CTPA）用於診斷肺栓塞的敏感性和特異性均很高，常用作非妊娠婦女肺栓塞的一線診斷手段，但很少用於妊娠婦女。對於胸部X線攝影檢查結果正常、肺通氣-灌注掃描結果不確定的女性，進行CTPA有益。CT掃描也有助於明確其他診斷，如主動脈夾層。但進行CT掃描者乳腺組織暴露的輻射劑量（達20 mGy）高達進行肺通氣-灌注掃描者的20~200倍。暴露於10mGy輻射劑量與乳腺癌風險輕微增加相關，然而，穿戴含鉍胸罩（bismuth breast shields）能夠降低輻射暴露達40%。其他影像學技術，如磁共振成像肺血管造影在檢測妊娠婦女肺栓塞方面的作用有待於進一步明確。
一些臨床醫師和妊娠婦女不願意進行客觀檢查明確靜脈血栓栓塞，因為擔心胎兒輻射暴露問題，其實這種擔心是不必要的。母親進行胸部X線攝影檢查時任何孕齡胎兒的輻射暴露劑量可忽略不計（<0.1 mGy）。母親進行CTPA和肺通氣-灌注掃描時，胎兒的輻射暴露劑量分別約為0.1 mGy和0.5 mGy，顯著低於能夠致畸的閾值。與胎兒輻射暴露相關的致死性兒童期癌症風險增加極小（胎兒每暴露於1 mGy輻射劑量，致死性兒童期癌症風險增加0.006%）。
對於非妊娠婦女，可通過測量D-二聚體水準排除靜脈血栓栓塞，但該方法不被建議用於妊娠婦女。D-二聚體水準隨著孕齡的增加而增加，大多數妊娠婦女測得的D-二聚體水準均為「異常」的。D-二聚體水準亦隨著妊娠併發症（如先兆子癇）而增加。亦可出現假陰性結果。
對於妊娠婦女，預測其深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞的發生概率具有挑戰性。臨床醫師可通過「LEFT」規則評估三個變數，從而預測妊娠婦女深靜脈血栓形成診斷的可能性：左側（L）小腿圍（差異≥2cm或右腿圍顯著大於左腿圍）、水腫（E）和第一妊娠期臨床癥狀（FT）。改良Wells評分（範圍0~12.5分，分數越高提示肺栓塞發生概率越高）亦可用於評估妊娠婦女肺栓塞的發生概率，評分≥6預測肺栓塞的陽性預測值為36%，陰性預測值為100%。
治療
對於妊娠分娩，抗凝治療通常包括普通肝素和低分子量肝素，這兩種藥物不能通過胎盤或進入母乳。維生素K拮抗劑（如華法林）禁忌用於妊娠婦女，因為這類藥物能夠通過胎盤，可引起胎兒畸形、流產、出血。極少量華法林可分泌入乳汁，因此華法林可用於哺乳婦女。
就妊娠婦女靜脈血栓栓塞的管理而言，低分子量肝素在很大程度上替代了普通肝素。該藥物的應用主要基於非妊娠婦女相關延伸數據，以及妊娠婦女相關觀察性研究數據。
典型藥物包括達肝素（200 IU/kg，1次/d或100 IU/kg，2次/d）、依諾肝素（1.5mg/kg，1次/d或1 mg/kg，2次/d）和亭扎肝素（175 U/kg,1次/d）。若通過預裝藥物注射器給予低分子量肝素，應以最接近患者體重的劑量給葯。對於合併臨床顯著腎功能障礙的患者，應適當調整劑量。在臨床實踐中，考慮到抗Xa因子水準與出血或血栓形成相關性的不確定性，以及該測量指標的準確性與可靠性，不建議監測抗Xa因子水準。
對於非妊娠婦女，低分子量肝素治療深靜脈血栓形成的效果優於普通肝素，並且其所致的出血和死亡風險較低。低分子量肝素不會增加重度產後出血風險。葯代動力學和觀察性研究數據顯示，每日1次與每日2次用藥的療效和安全性相似。
對於正在接受肝素治療的婦女，為了最大限度減小出血風險和促進椎管內麻醉的進行，應慎重制定分娩決策，並應在計劃分娩前24 h停用肝素治療。若孕婦開始分娩或懷疑分娩，應建議其停用肝素。考慮到降低椎管內麻醉相關硬膜外血腫風險，椎管內麻醉通常延遲至停用肝素後至少24 h後方可進行。分娩後，應在蛛網膜下腔麻醉或拔除硬膜外導管後至少4 h恢復低分子量肝素使用，繼續抗凝治療至少6周，給予抗凝治療的總療程至少為3個月。
磺達肝素用於妊娠婦女相關數據較少。母親應用磺達肝素治療後在胎兒血液中可以檢測到磺達肝素。對於妊娠婦女，應避免應用口服直接凝血酶抑製劑（如達比加群）和Xa因子抑製劑（如利伐沙班）。因為這些藥物能夠通過胎盤，可能對胎兒產生不良影響。穿著逐級加壓彈力襪（graduated elastic compression stockings）能夠降低深靜脈血栓形成血管疼痛和腫脹。然而，最近隨機研究顯示，穿著逐級加壓彈力襪未能預防血栓形成後綜合征。
對合併嚴重危及生命肺栓塞伴血流動力學不穩定的妊娠婦女，以及合併近端深靜脈血栓形成且危及小腿活動能力的妊娠婦女，可採取溶栓治療；對於後者，導管引導溶栓可能為首選。對於儘管接受充分抗凝、肺栓塞仍然反覆發作的婦女，或禁忌進行抗凝治療的婦女，或接近分娩時發生急性深靜脈血栓形成的婦女，可考慮應用腔靜脈過濾器治療。對於非妊娠婦女，應用腔靜脈過濾器治療能夠降低肺栓塞發生風險，但可增加深靜脈血栓形成發生風險，靜脈血栓形成總體發生風險無顯著改變。應用腔靜脈過濾器的其他危險包括遷移（>20%的患者）、骨折（約5％）和下腔靜脈穿孔（高達5％）。
不確定的領域
指南
可根據國家和國際指南指導妊娠婦女靜脈血栓栓塞的評估和管理。共識要點總結見表1。
表1. 妊娠婦女靜脈血栓栓塞管理建議總結
結論與建議
本例患者合併靜脈血栓栓塞多個危險因素，包括家族史（血栓形成傾向發生率增加）、BMI高、年齡超過35歲、久坐不動及早孕反應相關脫水。應進行加壓雙功能超聲檢查。若加壓雙功能檢查證實深靜脈血栓形成，則不需要進行肺部影像學檢查，因為進行上述操作不會改變治療方案。
對於該例患者，應根據其體重快速給予低分子量肝素治療。若計劃進行誘導分娩，應暫時停用低分子量肝素治療，以最大限度減小出血風險，促進椎管內麻醉的實施。分娩後應在拔除硬膜外導管後至少4 h恢復低分子量肝素應用，繼續抗凝治療至少6周，可根據患者的偏好選擇低分子量肝素或香豆素。儘管患者有家族史，可不選擇進行血栓形成傾向篩查，因為進行上述篩查不會改變治療方案。妊娠相關靜脈血栓栓塞為複發的強危險因素，建議後續妊娠期間預防血栓形成。
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