新的免疫療法打開癌症治癒大門！
作者丨Chemo
來源丨醫學界腫瘤頻道
近期，一項發表於 Nature Medicine的研究報導了一個令人振奮的抗癌成功試驗。
來自美國國家癌症研究所的研究人員表示，一名晚期乳腺癌女性患者被一種開創性的新療法拯救了。通過向患者體內輸注82億個抗癌免疫細胞，這位多發轉移晚期乳腺癌患者體內的腫瘤成功被清除！
聽起來是不是很神奇！來看看我們這位幸運的女主角。
圖1 治療成功後的Judy Perkins愛上了海上皮劃艇
49歲的Judy Perkins 是一名來自佛羅裡達的ER+/HER-晚期乳腺癌患者，在她的肝臟中有一個網球大小的腫瘤，且全身其他多處都有繼發性癌症。由於病情擴散嚴重，已無法採用常規療法治療。醫生曾宣判她只剩三個月的生存期。
然而如今兩年過去了，她依然好好地活著，並且體內觀察不到任何癌症的跡象。
究竟發生了什麼，逆轉了她的生命軌跡？
一
什麼逆天的治療手段這麼神奇？
揭曉謎底。
這種治療手段稱為過繼轉移T細胞療法，一種通過強化體內免疫系統識別並抗擊腫瘤細胞的腫瘤免疫攻擊手段。聽起來十分像現在紅極一時的免疫療法哦。沒錯，這確實是免疫治療的一種，但並不同於我們熟知的免疫檢查點抑製劑。
我們知道，通常腫瘤患者的免疫系統為了對抗腫瘤已經激活，但在與腫瘤的漫長對抗中，白細胞漸漸失去戰鬥力，腫瘤細胞因此有機可趁，開始在人體內肆虐。
過繼轉移T細胞療法到底是怎麼操作的呢？
簡單說，就是從患者體內分離出具有強效抗癌作用的T細胞（準確說是腫瘤浸潤淋巴細胞TILs，TILs是人體免疫系統激活後離開血液循環遷移至實體瘤的白細胞亞群，可從切除的腫瘤中分離），並在實驗室進行擴增，達到一定數量後重新輸入患者體內，從而增強免疫系統識別並剿滅腫瘤細胞的能力。
但如何尋找出這些強效T細胞呢？
導致癌症的突變也將會是癌症的致命弱點。研究者開始對Judy Perkins的腫瘤組織進行基因分析，試圖找出腫瘤中存在的、能夠使免疫系統識別出腫瘤細胞的異常突變。
通過對該其右乳房皮下損傷進行全外顯子測序和RNA測序，研究者發現了62個非同義體細胞突變，其中只有4個突變是潛在的攻擊線，分別為SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 和 CTSB突變蛋白。針對這四種突變，研究者篩選出了患者體內具有特異性反應活性的各類T細胞群。隨後，將這些T細胞群在實驗室條件下進行培養增殖。
當T細胞群細胞數量達到82億個時，其中，62.5%為具有記憶效應的CD4+T細胞，可以特異性識別出攜帶SLC3A2和KIAA0368突變蛋白的腫瘤細胞。另外有大約21%的細胞為表達程式性細胞死亡-1（PD-1）的CD3+T細胞。
研究者將所有T細胞聯合促進抗原特異性增殖的T細胞生長因子白細胞介素-2（IL-2）和免疫檢查點抑製劑帕博利珠單抗（pembrolizumab），重新輸入患者體內。
接下來就是見證奇蹟的時刻了！
二
過繼轉移T細胞療法，牛牛牛！
Judy Perkins表示，剛接受治療的第一周，她感覺身體不適，體內的腫瘤彷彿在一點點蠶食著她的生命。到第2-3周，治療開始奏效了，Judy Perkins明顯覺得一點點好了起來。
在過繼轉移T細胞6周後，研究者首次對Judy Perkins進行了腫瘤評估，發現目標腫瘤負荷降低了51%！Judy Perkins清楚地記得研究者興奮地跳了起來，她被告知，她將很有可能被治癒！
圖2 治療前和治療22個月後Judy Perkins體內腫瘤情況
而在最近的一次評估中（過繼轉移T細胞後22個月），Judy Perkins體內所有的目標和非目標病灶均已消失。她幸運地存活了下來，並且一掃之前癌症的陰霾，開始享受背包旅行和海上皮劃艇。
過繼T細胞這麼厲害了！它輸注到體內後真的存活下來了嗎？
研究者給出了Judy Perkins體內不同階段T細胞中具有抗腫瘤特異性抗原的受體的比例。
總體來說，研究者篩選出了11種能夠識別SLC3A2, KIAA0368, CADPS2 和 CTSB四種突變的T細胞受體類型。在過繼轉移T細胞治療前，只有兩種T細胞受體類型可檢測到，分別佔所有TRBV序列的0.003%和0.002%。
在過繼轉移T細胞治療後，研究者再次檢測了患者外周血中具有抗腫瘤相關抗原反應性的T細胞受體的佔比。在治療後第3-12周，抗腫瘤相關抗原反應性T細胞受體中位比例為2.83%；
到第17個月，在輸注的11種T細胞受體類型中，仍有8個T細胞受體類型能被檢測到，所有這些T細胞受體類型比例大約為0.81%。
研究者又對Judy Perkins體內針對SLC3A2和KIAA0368突變反應性的T細胞受體類型比例進行了分析。
圖3 SLC3A2和KIAA0368突變反應性的T細胞受體類型比例
基因測序分析顯示：
在立即進行T細胞過繼轉移後，Judy Perkins體內的T細胞表面所有TRBV序列中，具有針對SLC3A2和KIAA0368突變反應性的T細胞受體約佔23.1%；
6周後，再次分析外周血中T細胞群顯示，攜帶識別SLC3A2和KIAA0368突變的T細胞受體水準仍然維持在1.73%。
總體看來，過繼轉移的特異性抗腫瘤T細胞在患者體內維持了較長的存活時間，果然人多力量大，助攻這麼強勢，腫瘤君自然潰不成軍，全員覆沒了。
三
厲害是厲害，推廣還要等一等
總結這項研究，通過過繼轉移特異性針對該腫瘤患者所攜帶的四種重要突變蛋白的T細胞，並聯合IL-2和帕博利珠單抗治療，該患者奇蹟般的戰勝了癌症，體內腫瘤呈現完全持續退縮！
可能有人要問了，為什麼要聯合IL-2和免疫抑製劑帕博利珠單抗，帕博利珠單抗最近紅透半邊天，會不會是帕博利珠單抗暗暗起了作用？
前面我們說了，IL-2是一種促進抗原特異性增殖的T細胞生長因子，聯合IL-2就是為了增強免疫功能。
那聯合帕博利珠單抗呢？研究者表示，帕博利珠單抗作為一種免疫檢查點抑製劑，可以防止在腫瘤微環境中出現PD-1/PD-L1介導的T細胞抑製，為T細胞戰鬥掃除障礙。已有研究表明，帕博利珠單抗對三陰性乳腺癌幾乎沒有治療作用，儘管在HR+乳腺癌中尚未有相關研究，但該患者PD-L1表達為陰性，帕博利珠單抗在整個治療中發揮的療效甚微。
所以，不要懷疑，過繼轉移T細胞治療是真·實力派。
既然這麼棒，是不是腫瘤患者都可以試一試了？T細胞大家都有的呀。
年輕人，就你話多。
研究者扶了扶眼鏡表示，這項臨床試驗的成功確實鼓舞人心，一旦技術成熟，它很有可能適用於所有癌症類別。它將改變現有的癌症治療模式，對於每一位癌症患者來說，這都將是一種獨特的藥物——它與任何其他療法都截然不同。
但這僅是來自單個患者的結果，還需要更大型的臨床研究來驗證。癌症免疫療法的挑戰在於，它往往對某些患者有效，但大多數患者並不能從中受益。未來還有大量的工作要做。
乳腺癌研究中心主任Simon Vincent博士也發表評論稱，這是項「世界級」的研究，研究結果非常了不起。這是第一次在最常見的乳腺癌中看到這種免疫療法的應用，儘管目前只在一位患者身上進行了試驗，但它很可能將為大量患者開闢一個全新的癌症治療領域。
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參考文獻
Nikolaos Zacharakis, Harshini Chinnasamy, Mary Black，et al. Immune recognition of somatic mutations leading to complete durable regression in metastatic breast cancer. Nature medicine. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0040-8
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