免疫療法?錯配修復缺陷型癌症近期研究薈萃

Nivolumab

導語

免疫療法，尤其是免疫檢查點抑製劑療法，已成為癌症臨床治療的熱點，為複雜癌症的控制提供了有效的新選擇。最近的幾項臨床研究報導了免疫療法在一些惡性腫瘤治療中的應用，多數都取得了非常好的臨床結果。本期介紹錯配修復缺陷型癌症免疫療法的研究。

PD-1免疫檢查點療法可以廣泛用於對付各種形式的腫瘤細胞，而且無論腫瘤發生位置在哪兒都可以使用。最近的幾項臨床研究發現，那些錯配修復（mismatch-repair，MMR）缺陷的腫瘤細胞對PD-1療法尤其敏感。

DNA錯配修復的目的是糾正DNA複製過程中產生的錯誤，如果腫瘤細胞存在錯配修復缺陷，錯配的DNA不能被糾正，就會產生大量的變異蛋白，這些變異的蛋白使得腫瘤細胞更容易被免疫系統識別。在臨床上，只有非常小部分的腫瘤患者存在DNA錯配修復缺陷，例如，在直腸癌患者中只有5%存在錯配修復缺陷，但是這小部分患者對免疫檢查點療法非常敏感。

來自約翰·霍普金斯醫學院的Luis A. Diaz Jr.教授在之前的研究中發現，MMR缺陷的直腸癌患者對PD-1抗體療法非常敏感，隨後他和他的團隊將PD-1療法的研究擴展到了存在錯配修復缺陷的12種不同類型的實體瘤患者中。最終有53%的受試患者對這種治療產生了反應，完全緩解的患者佔21%。功能研究發現，在對治療有反應的患者體內，新抗原特異性T細胞大量增殖，這些T細胞可以特異識別腫瘤組織內部突變的蛋白位點。這項臨床試驗的結果為「錯配修復缺陷的腫瘤細胞對免疫檢查點療法敏感」的假說提供了積極的證據。

在一項CheckMate 142 II期臨床試驗中，研究者在74名曾接受過其他治療方案的晚期錯配修復缺陷的直腸癌患者中進行了Nivolumab單抗（一種抗PD-1單抗）的治療。來自MD安德森癌症研究中心的Michael Overman等人報導，有69%的患者的病情被有效地控制了12周或更長時間。

基於以上研究，FDA批準了Nivolumab單抗用於錯配修復缺陷型結直腸癌的二線治療。同時FDA也批準了Pembrolizumab用於錯配修復缺陷癌症患者的二線治療，並且不考慮腫瘤部位，這是FDA首次批準此類組織不確定（tissue-agnostic）類癌症藥物。

參考文獻：

Science 2017;357:409-413

Lancet Oncol 2017;18:1182-1191

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