寶寶黃疸反覆發作 警惕NICCD

背景

2014年，1名足月的男寶寶出生了，出生體重2600g，和大部分孩子一樣生後2、3天開始出現黃疸，進行常規的退黃治療，但黃疸退而復現，肝功能檢測一直異常，但肝膽超音波、CT均沒有發現異常。隨著孩子的成長，身高、體重也開始慢慢與同齡兒童產生了差距，後期多方顧問檢查，確診為NICCD（希特林蛋白缺乏症）。

2016年，2名足月的寶寶在父母的期待中來到世間，其中一名女寶寶出生體重2600g，和前面寶寶一樣，黃疸出現後常規退黃治療，黃疸消退一周後再次出現且黃疸指數升高，肝功檢測異常，後期經過血串聯質譜檢測，基因確診為NICCD（希特林蛋白缺乏症）。

2017年，2名足月寶寶出生，1名出生體重2200g，1名出生體重2300g，同樣是黃疸經過治療退而復現，肝功能檢查異常，一個別子還表現出了2、3月左右不能抬頭的發育異常。後期經過各項檢測和基因檢測，兩個均被確診為NICCD（希特林蛋白缺乏症）。

這是我們進行遺傳代謝病串聯質譜檢測以來，遇到的幾名癥狀基本類似反覆黃疸、肝功異常，退黃保肝治療無效的孩子，而明確診斷為NICDD之後，這些孩子經過一段時間的飲食治療，再次檢查時各項指標都基本正常，且身高體重也已經追趕上來了。更為可喜的是，最早確診的孩子自己已經養成了良好的飲食習慣。

NICCD是什麼？

NICCD是一個什麼病，為什麼會反覆黃疸，為什麼保肝退黃無效，而飲食治療卻能夠有神奇的效果？

NICCD是由於體內一種蛋白缺乏導致的遺傳代謝疾病，造成的直接後果是新生兒肝內膽汁淤積，以及兒童期的生長髮育落後和血脂異常，這是常染色體隱性遺傳病。因為是代謝功能異常的疾病，故明確診斷後，通過飲食治療——減少有害物質的攝入，強化必須的無害物質的攝入/補充，可以獲得良好的療效。還因為這個是隱性遺傳病，因此患兒的異常可能來源於沒有癥狀的父母。

如何識別NICCD?

1、研究發現患兒有「chubby face"表現，面部豐滿指數顯著高於正常同齡兒，並且患兒剛出生時其身長較同胎齡正常嬰兒更短小些（正常嬰兒出生身長平均50厘米），而且我們可以看到上面幾例確診的寶寶，均是足月生產，但是體重基本都沒有達到足月兒應有的3.2kg的體重。因此對於那些明明是辛辛苦苦懷胎10個月，母親孕期也沒有疾病，卻生出了又瘦又小的寶寶時就要加大對寶寶日常的關注了，尤其是出現黃疸反覆不退或退而復現的情況時更要引起注意，即便黃疸指數並不是那麼高。

2、我們再來看一下NICCD起病時會有哪些異常的癥狀或者檢查時會發現哪些指標出現問題呢？

NICCD通常在出生後數周表現出黃疸消退延遲和代謝系統的異常，比如出現氨基酸血症（瓜氨酸、甲硫氨酸的升高，有時還伴有其它氨基酸的升高）、脂肪肝、半乳糖血症、低血糖、凝血功能紊亂和高AFP，大部分患兒會在兒保時發現身高體重與同齡正常兒童之間差距越來越大，肌肉力氣較小，會表現出3月齡時無法抬頭，或者6、7月無法翻身等。雖然部分患兒癥狀會在1歲內消失，各項生化指標隨之趨於正常，此時患者想要確診的話只能通過基因診斷或酶學檢測確診。但是依然有一部分NICCD患兒仍會保留易疲勞等非特異性癥狀，少數會有胰腺炎、高脂血症，一些患兒會出現癲癇樣的發作。2歲起飲食有明顯嗜食豆類、花生等，厭食甜食及穀類的飲食傾向。

NICCD診療困難？

上述的病例裡面有4個患兒都是因為黃疸長時間不退，肝功能異常，個別出現其它的一些異常癥狀，在醫院多次檢查，卻都沒有查出原因，是什麼原因導致患兒一直無法得到明確的診斷和及時的治療呢？

一是因為這種病比較罕見，不光是普通老百姓沒聽說過，就是很多兒科專業的醫生都未必聽說過。NICCD最初見於日本，近年來在中國、韓國、以色列、捷克、英國和美國等相繼發現，不同地區發病率明顯不同。專家發現該疾病相關基因（SLC25A13）突變雜合子攜帶率在東亞各國分別為：日本1/69,中國1/79，韓國1/50，提示Citrin缺乏症在東亞廣泛存在，其他地區發病率明顯偏低。

二是NICCD的缺乏特殊臨床表現以及出現的時間特殊，易被誤診。NICCD最主要的表現就是肝內膽汁淤積性黃疸，大多數NICCD患兒易被誤診為特發性膽汁淤積症，或者就直接當母乳性黃疸或者膽道閉鎖等其它疾病治療。NICDD因其發病年齡的特殊性，經常在新生兒期發病，往往會給當做一般類型的黃疸處理了，且早期部分患兒保肝退黃治療還有一定的效果，所以未能引起家長們的注意，導致患兒治療被耽誤，往往出現其它異常時才開始四處求醫，卻找不準方向。

NICCD能否篩查發現？

NICDD是一類遺傳代謝病，因基因異常導致的特殊的酶活性異常，因此在患兒沒有顯著異常的時候，其實已經有代謝產物的異常，所以多數患兒可以通過檢測代謝產物發現端倪。因此，遺傳代謝病的早期篩查的異常重要！

NICCD可以通過新生兒早期篩查血內的瓜氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸等氨基酸指標升高而檢測出，不過這裡需要提醒家長注意的是早期篩查雖然可以提前檢出指標異常，起到提示疾病的作用，尤其是對新生兒期就發病的NICCD患者，有50%的概率可以篩查發現。

由於基因異常類型的差異，導致不同患者的酶活性程度不同，發病年齡也各不相同。有5%的NICCD新生兒乾血片會在最初顯示為瓜氨酸水準正常，但隨後一段時間瓜氨酸持續升高，這些篩查陰性的患兒可能會在嬰兒期起病，也可能在整個嬰兒期不會出現任何癥狀。

因此即便做過了篩查的家長也要警惕，尤其是出現反覆黃疸這類的異常的孩子建議再次需要監測代謝產物，以便明確診斷和更有針對性的進行治療。

NICCD治療

找到了病因，治療起來就容易了。NICCD的治療主要以飲食治療為主，食用無乳糖且富含中鏈脂肪酸的奶粉直到1歲，並加用保肝利膽的藥物，還可以補充脂溶性維生素A、D、E、K，保持著高蛋白質、低糖水化合物飲食習慣，一般在飲食改善1月後各項異常指標會有明顯的好轉。1歲以後孩子可以停止食用這種特製奶粉，吃正常的食物。

但家長要特別注意，有些孩子在一歲後會完全痊癒，食用普通奶粉身體也不會出現異常。可是不排除一些患兒1歲後吃普通奶粉後出現病情反覆的情況，這個時候就必須停止食用乳製品。

大部分NICCD患兒預後良好，個別患兒在新生兒期發展為肝硬化需要肝移植，另有一小部分患兒經過數十年的靜止期發展為成年發作的Ⅱ型瓜氨酸血症(CIT2，主要表現為高氨血症導致的神經精神癥狀加重並容易複發)。

所以NICCD患兒在1歲-10歲間需嚴密隨訪，防止NICCD發展為CIT2型，主要注意事項如下：

①記錄患兒喜愛及厭拒的飲食、排除相關影響因素；

②定期（6個月-1年）複查肝功能、胰腺功能、血脂、血氨及AFP定量，定期血、尿氨基酸檢查；

③糾正胃腸功能紊亂；

④定期評估體重、身長及營養指標；

⑤指導科學及營養飲食。

NICCD疾病本身並不可怕，早期發現，及時乾預處理，大部分預後良好，寶爸寶媽們在發現孩子出現以上癥狀或篩查發現指標異常時一定要引起重視，以免給寶寶們造成不可估量的傷害。

參考文獻：

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