Nature子刊：安德森癌症研究中心最新發現FGL2蛋白可能是膠質母細胞瘤的有效靶點丨醫麥猛爆料

2019年1月29日/醫麥客 eMedClub/--膠質瘤是常見的顱內腫瘤，其中惡性程度最高的是膠質母細胞瘤。異常的快速增殖、極強的浸潤性及高度異質性是膠質母細胞瘤的典型特徵。患者的平均中值生存期僅為一年左右。

在對膠質母細胞瘤的研究中，上皮-間質樣轉化（EMT-like）機制是研究熱點，EMT-like是一個上皮特性受損而間質特性增強的過程，在惡性膠質瘤侵襲和遷移過程中發揮著重要作用。因此，探索上皮間質樣轉化在GBM侵襲遷移中的作用機制對於制定新的有效的治療策略具有重要意義。

在上皮-間質樣轉化（EMT-like）機制的研究中，很少有研究表示免疫調節基因在腫瘤細胞中的表達將會影響腦腫瘤的進展。

德州大學安德森癌症中心最近的一項研究發現，纖維蛋白原樣蛋白2(FGL 2)在膠質瘤乾細胞和原發性膠質母細胞瘤(GBM)細胞中高度表達，並抑製了CD 103 樹突狀細胞分化，為抑製腦腫瘤中FGL 2的治療提供了理論依據。該文章發表在Nature Communications上，題為「FGL2 promotes tumor progression in the CNSby suppressingCD103+ dendritic cell differentiation」。

纖維蛋白原樣蛋白2(Fgl 2)是由巨噬細胞、T細胞和腫瘤細胞表達的一種膜結合蛋白或分泌蛋白，具有凝血活性或免疫抑製功能，通過促進腫瘤血管生成或誘導上皮間充質轉移促進乳腺腫瘤的進展。

為了進一步研究FGL2在GBMs中表達的細胞來源，研究人員對正常細胞和膠質瘤乾細胞(GSCs)等不同類型的細胞進行了定量Western blotting。FGL 2在正常神經元細胞(HCN-1A)、內皮細胞(HMVEC-L)和人外周血單個核細胞(PBMCs)中相對於GSC表達量少。從新鮮的體外GBM標本中提取的單細胞懸液顯示，FGL 2主要在表達膠質細胞特異性標記物GFAP的膠質瘤亞群中，表達佔GFAP的43.3±14.3%。這些數據累積表明，在GBM中，FGL 2的主要細胞來源是腫瘤細胞和GSCs。

考慮到在GBM細胞中FGL 2的異質性但典型的高水準表達，研究人員分析FGL 2在腦腫瘤進展中的特殊作用，利用CRISPR/Cas9技術構建穩定的FGL2KO腫瘤細胞株，將膠質瘤中表達FGL 2的基因完全敲除(GL 261-FGL2KO)。小鼠移植GL261腫瘤細胞(GL261-Ctrl) 後快速產生腫瘤並死亡，相比之下免疫能力強的小鼠，包括野生型(WT)和FGL 2-/-，植入GL 261-FGL2KO腫瘤細胞後存活，說明腫瘤細胞內固有的FGL 2促進腫瘤的進展。

為了理解FGL2KO腫瘤細胞介導的抑製小鼠腫瘤進展的機制，在免疫缺陷小鼠中研究了GL261- Ctrl和GL261- FGL2KO腫瘤的進展。研究表明，FGL2KO介導的腫瘤抑製依賴於CD8 T細胞的作用。

接下來經過一系列的試驗，分別一步步證明了CD103 + DCs的積累增加了CD8 + T細胞反應、FGL2通過阻斷GM-CSF信號傳導來抑製CD103的誘導等結果。（此處不一一贅述，感興趣的讀者可以查看文獻）。

研究結果表明，腫瘤細胞分泌的FGL 2是抗原遞呈CD 103 + DCs分化的主要抑製因子，通過阻斷粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)信號轉導和腦內的T細胞功能發揮作用。相反，FGL2KO宿主(FGL2?/?)對FGL 2陽性腫瘤的抑製作用不明顯，說明腫瘤細胞表達的FGL 2是腫瘤免疫的重要靶點。

以往的研究認為腦腫瘤進展與癌基因激活和腫瘤抑製基因失活有關; 然而，遺傳和表觀遺傳突變並不是GBM進展的唯一原因，一些免疫調節劑同樣影響腦腫瘤進展，特別是在某些組織和環境中是腦腫瘤進展的關鍵調節因子。

GBM與黑色素瘤及肺癌不同，不會引起強大的T細胞免疫反應，並且到目前為止，免疫療法對它仍然無計可施。GBM被認為是免疫學上「冷腫瘤」，這可能是由於腫瘤精細化的免疫抑製因子所導致。

該文章第一作者Jun Yan博士表示，腫瘤細胞中存在的FGL2控制著一組特異性的樹突狀細胞，可激活T細胞。更具體地說，從腫瘤細胞分泌的FGL2阻止CD103樹突細胞的特殊亞群的分化，所述CD103樹突細胞是觸發腫瘤殺傷T細胞活化所必需的。該研究還表明，這些樹突狀細胞要想激活T細胞必須找到通往中樞神經（CNS）腫瘤微環境的途徑。」

安德森癌症中心Heimberger博士表示：「這項研究很重要，因為它表明免疫系統必須在中樞神經系統和腫瘤的相互作用中才能發揮作用。以前，這種相互作用只被認為在淋巴結等特殊免疫器官中是必要的。它還顯示了一種新的免疫抑製機制，這種機制以前沒有被描述過，它進一步支持了FGL2對這種疾病的重要性。」

Amy B. Heimberger（圖片來源：安德森癌症中心）

該研究由美國國立衛生研究院（CA203493，CA127001和CA016672）資助。

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