S63845：廣譜抗癌新葯或將誕生

據《Nature》雜誌刊登的一篇論文，Kotschy等人報告了一種叫做S63845的新型小分子拮抗劑。這個小分子化合物能夠特異性地抑製MCL-1蛋白的活性，從而促進細胞凋亡。

什麼是細胞凋亡

細胞凋亡是細胞的一種基本生物學現象，在多細胞生物去除不需要的或異常的細胞中起著必要的作用。正常的細胞凋亡是在一系列基因的激活、表達以及調控下有序進行的，機體無炎症反應，且對整個機體的發育是有利和必須的，但腫瘤細胞中，這一過程是被抑製的，導致腫瘤細胞無限制地生長、繁殖。通過對多種癌症的研究表明，MCL-1蛋白的過度堆積，可能是腫瘤細胞細胞凋亡進程被抑製的重要原因。

圖1. 細胞凋亡過程

研究動態

MCL-1蛋白屬於抑製細胞凋亡的BCL-2分子家族，它存在於眾多腫瘤中。之前從未有過該蛋白的抑製劑被合成，而此次發現的S63845填補了這一項空白。S63845以高親和力特異性結合MCL-1的BH3結合槽，通過激活BAX/BAK依賴性線粒體凋亡途徑，高效地殺死MCL-1依賴性癌細胞，其中包括多發性骨髓瘤，白血病和淋巴瘤細胞。

圖2.S63845分子式

在發現這一分子後，實驗人員在免疫受損小鼠體內移植了多發性骨髓瘤細胞H929和AMO1，之後靜脈注射S63845，得到的結果令人振奮：S63845在H929模型中最大的腫瘤生長抑製為103%，在AMO1模型中最大的腫瘤生長抑製為114%，並且在AMO1模型中，S63845注射劑量在25 mg/kg時，8隻小鼠通過一百天治療有7隻小鼠的腫瘤完全消退。

通過進一步的研究表明，這一MCL-1蛋白的抑製劑在單獨或與其他抗癌藥物組合使用時，對一些固態腫瘤細胞系也同樣有效。更加令人驚喜的是：在藥物作用的有效劑量下，正常細胞對S63845完全耐受，未來的病人在合理使用S63845時，很可能不需要忍受副作用的痛苦。因此，S63845小分子的發現，意味著「廣譜抗癌藥物」成為了可能。它或將幫助製藥企業開發出針對多種癌症的新型藥物。

參考文獻：

[1] Letai A, et al. S63845, an MCL-1 Selective BH3 Mimetic: Another Arrow in Our Quiver. Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):834-835.

[2] Kotschy A, et al. The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models. Nature. 2016 Oct 27;538(7626):477-482.

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S63845

S63845是高效選擇的骨髓細胞白血病1 (MCL-1) 抑製劑；結合MCL-1的K_d值為0.19 nM。