廣譜抗癌「神葯」來了，靠譜麽？對於腸癌的治療有幫助麽？

目前癌症已經成了人類最大的剋星！

人類急需對抗腫瘤的藥物！

隨著K葯、O葯等廣譜抗癌神葯進入中國，

很多晚期癌症的患者又燃起希望。

最近，Loxo Oncology 公司的TRK抑製劑Larotrectinib（LOXO-101）獲得美國FDA批準，用於治療伴有NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。

而這個消息在朋友圈裡炸開了鍋！

「廣譜」、「抗癌」、「治癒率鋼彈75%」

……

這些關鍵詞完美吸引了具有「癌症恐懼症」的中國網民的眼球……

我院腫瘤內科主任鄧艷紅主任醫師指出，

75%是緩解率，而不是治癒率！

此外，所謂的「廣譜」針對的是特定的基因突變癌症人群，而不是所有癌症患者！

▲Larotrectinib的化學結構

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藥物適合哪些人群？

兒童和成人 NTRK 融合的實體瘤，但還要滿足以下條件：

1. 無已知的獲得性耐葯突變基因；

2. 轉移性腫瘤，或手術切除可能產生嚴重併發症而無法手術的腫瘤；

3. 經治進展或已無有效可選方案的實體瘤。

同時，這款新葯的目標對象是腫瘤細胞中發生兩個基因特定融合的患者，而與其所患腫瘤的類型無關。

據報導多種腫瘤類型的患者都可能出現NTRK基因融合，但比例各不相同。發生率最高的（>75%）瘤種有來自唾液腺的乳腺類似物分泌癌（MASC）、嬰兒纖維肉瘤、分泌性乳腺癌等；發生率中等的有（5-25%）先天性中胚層腎癌、小兒和年輕成人軟組織肉瘤、複發性乳頭狀甲狀腺癌等；發生率很低（<5%）的有中樞神經系統腫瘤、肺癌、消化系統腫瘤以及其它瘤種。我們可以看到NTRK融合發生率高的腫瘤大多是發病率很低的瘤種。

雖然是潑了冷水，但可以肯定的是，其上市為罕見的腫瘤患者帶來了希望。

▲美國前總統吉米·卡特（資料圖）

其實，早在2015 年 8 月 20 日，近 91 歲高齡的美國前總統吉米·卡特宣布自己確診罹患晚期黑色素瘤，轉移到腦中的 4 個瘤塊約 2 毫米大小，準備向世界告別。幸運的是此時「神葯」橫空出世，他在 PD-1 藥物的治療下，3 個月之後腫瘤奇蹟般的消失了。直到今天，並無任何複發跡象。

上市僅僅幾個月， 美國默沙東的 Keytruda 就榮獲 2015 美國蓋倫獎（Prix Galien Award） 最佳生物技術產品獎（Best Biotechnology Product）。該獎項被譽為醫學界的「諾貝爾獎」， 用以表彰對人類健康帶來深遠影響的傑出新葯發現， 是藥物研發領域的最高殊榮。

從此，針對肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌、結直腸癌等十多個惡性腫瘤的一系列臨床試驗大獲成功。一個全新時代開啟了，治癒腫瘤不再是夢，此次Larotrectinib（LOXO-101）的上市也是一個重要佐證，讓我們看到一個藥物在不同瘤種但具有相同基因改變的患者裡可以起效。

中六君也發現，存在NTRK基因融合的晚期結直腸癌也是獲批的17種瘤種適應症之一。

目前，治療晚期和轉移性結直腸癌的藥物已經從傳統單一的化療藥物擴增至以下五大類：

(1)化療藥物：氟尿嘧啶、卡培他濱、奧沙利鉑、伊立替康；

(2)單克隆抗體：西妥昔單抗（RAS野生型患者）、貝伐珠單抗；

(3)小分子酪氨酸激酶抑製劑：呋喹替尼、瑞格非尼；

(4)PD-1抑製劑（MSI-H或dMMR患者）：帕博利珠單抗；

(5)TRK抑製劑（伴有NTRK基因融合）：Larotrectinib。

Larotrectinib作為繼帕博利珠單抗之後第二種可用於晚期結直腸癌的，不依照腫瘤來源，而是基於特定生物標誌物的藥物具有裡程碑式的意義。

對於每年結直腸癌手術近4000例，腫瘤化療病人近20000例的我院來說，晚期結直腸癌治療一直是我院專科團隊所關心的領域。

事實上，從最初的通過RAS基因預測抗EGFR治療療效，到2016年發現MSI-H/dMMR患者能從抗PD-1治療中顯著獲益，以及最近Larotrectinib獲批治療包括結直腸癌在內的伴有NTRK基因融合的實體瘤，抗腫瘤的精準治療似乎正逐步從夢想照進現實。

無論是抗PD-1單抗還是TRK抑製劑Larotrectinib，這種基於特定基因的精準治療引起患者們的關注主要有以下幾點原因：

(1）基於特定的生物標誌物，具有特定的獲益人群；

(2）顯著高於其他治療方案的臨床獲益，例如：帕博利珠單抗用於MSI-H/dMMR實體瘤患者的有效率接近40%，larotrectinib治療伴有NTRK融合基因的實體瘤有效率鋼彈75%；

(3）超過6個月的持續緩解時間以及較高比例的完全緩解率。

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究竟哪些結直腸癌患者可以

從Larotrectinib中獲益呢？

適用症中的TRK和NTRK又是什麼？

1982年，NTRK作為癌基因其實最先發現於人類結直腸癌。NTRK基因編碼產物是TRK蛋白，其中，NTRK1編碼TRKA，NTRK2編碼TRKB，NTRK3編碼TRKC。TRK則是一類可以結合神經營養素的跨膜蛋白，主要在神經系統發揮作用。在胚胎形成後，TRK蛋白主要表達於神經系統，參與調節疼痛、本體感受、食慾和記憶等功能。一些NTRK與其它基因之間的融合可以使TRK蛋白異常表達並在不依賴配體的情況下自發激活，導致成人和兒童多種不同類型癌症的發生，包括肺癌、結直腸癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。

▲TRK蛋白

1998年ETV6–NTRK3在嬰兒性纖維肉瘤中首次被發現，成為第一個被確認的NTRK3融合類型。隨後，多種不同的NTRK基因融合類型相繼在纖維狀細胞性星形細胞瘤等瘤種中被發現。

2014年第一代TRK抑製劑開始進入臨床試驗階段。

2017年發表在《J Natl Cancer Inst》雜誌的一項研究報導，伴有NTRK基因融合的結直腸癌與老年患者、右半腫瘤原發、淋巴結轉移、RAS基因野生型以及MSI-High相關。

NTRK 基因融合在例如嬰兒纖維肉瘤等罕見腫瘤中發生率鋼彈 90%。但在結直腸癌中,NTRK融合基因發生率僅為0.2-2.7%，所以僅僅只有非常非常少的晚期結直腸癌患者可能可以從Larotrectinib中獲益。

總而言之，即使是任何突破性的所謂神葯，患者都需要在腫瘤專科醫生的指導下選擇使用！

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延伸閱讀：

如何檢測NTRK融合基因？

目前檢測NTRK基因融合最常用的手段是二代測序方法（Next generation sequencing, NGS）。目前一些基因檢測公司的NGS檢測panel產品就包括了NTRK基因融合的檢測，需要注意的是NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合都是用藥的獲批靶點，因此需要確認NGS檢測產品是否包含全部三個基因。

另外，一些專門針對腫瘤融合基因檢測的NGS產品，在DNA水準檢測的基礎上，還增加了RNA水準的融合檢測，可以最大程度的保證基因融合的檢出率。對於確實無法獲得腫瘤組織的患者，也可以嘗試檢測血液中的循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）。

熒光原位雜交技術（fluorescence in situ hybridization, FISH）是既往融合檢測的常用方法，但由於NTRK包含三個基因，使用FISH方法檢測並不經濟和實用，且FISH方法還存在假陰性以及不能明確融合partner基因等弊端。

免疫組化方法檢測蛋白的過表達，也可以當成針對NTRK基因一種低成本的篩查方法，但目前還沒有可用於臨床的試劑盒，且最終的確認還是要靠基因測序。

參考文獻：

J Natl Cancer Inst. 2017 Dec 1;109(12).

N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739.

Cancer Commun (Lond). 2018 Mar 31;38(1):6.

Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747.

腫瘤內科 鄧艷紅 主任

學術專長：從事胃腸道腫瘤的臨床科研工作15年，主要研究方向為結直腸腫瘤及腫瘤乾細胞。主持和參與多項國家自然科學基金及廣東省自然科學基金，廣州市珠江新星2013獲得者，廣東省特支計劃青年拔尖人才，廣東省醫學青年傑出人才，國家科技進步二等獎2016獲得者（第五），發表論文60餘篇，其中第一作者或通信作者28篇， SCI30餘篇。

學術任職：中國結直腸癌診療規範專家組成員、

中國老年醫學會腫瘤分會副會長、中國南方腫瘤臨床研究協會 (CSWOG) 結直腸癌專業委員會副主委、中國南方腫瘤臨床研究協會（CSWOG）青年委員會主委、中國抗癌協會大腸癌專業委員會青年委員會副主委、中國醫師協會結直腸腫瘤分會青年委員會副主委、中國抗癌協會整合腫瘤分會常委、中國抗癌協會精準治療專業委員會常委、中國臨床腫瘤協會青年委員會常委、廣東省女醫師協會消化腫瘤專業委員會主委、廣州抗癌協會大腸癌專業委員會副主委

出診時間：周三上午

雅和門診：周四上午

名優專家門診時間：周一上午

【感謝腫瘤內科胡華斌醫師對本文的支持】

圖、文/中山六院