傳奇抗癌藥LOXO-101公布非小細胞肺癌最新臨床數據！上市在即！

在剛剛過去是世界肺癌大會上，這種叫Larotrectinib,代號LOXO-101,被譽為近兩年腫瘤治療領域「黑馬」的傳奇抗癌藥，公布了非小細胞肺癌患者對larotrectinib的快速，穩健和持久反應的臨床數據和案例。

相信關注全球腫瘤醫生網的癌友們一定對這款火遍癌友圈的傳奇抗癌藥LOXO-101期盼已久，《新英格蘭雜誌》曾經發表了LOXO-101同時在進行的三項療效和安全性研究，分別為成人I期研究，兒童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究。

美國時間2月21日在線的新英格蘭醫學雜誌（NEJM）上公布了傳奇抗癌藥larotrectinib（LOXO-101）同時進行的三項安全性和有效性研究結果，對於年齡為4個月至76歲的患者，針對17種不同癌症治療總體應答率為75％！詳情點擊：權威發布！針對17種腫瘤的傳奇抗癌藥LOXO-101最新研究數據公布！有效率75%！

美國時間3月28日在線的權威腫瘤學雜誌柳葉刀上公布了傳奇抗癌藥larotrectinib（LOXO-101）的最新研究數據！該葯在部分兒童癌症患者達到了93%的治療應答！詳情點擊：重磅新數據！針對17種腫瘤的傳奇抗癌藥LOXO-101公布新數據，這次有效率高達93%！

LOXO-101治療肺癌的最新數據

對三項正在進行的臨床研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）的聯合分析的主要終點是確定larotrectinib的總生存期。

本次會議，報告了截至2018年2月19日，在初步分析組中的55名患者中的4例經過治療的TRK融合非小細胞肺癌患者的詳細資訊和隨訪。

患者口服larotrectinib100 mg，每日兩次（BID），直至疾病進展或缺乏臨床獲益。

結果

4例接受拉羅替尼治療的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出現持續反應（從8.21到> 20.27個月）

Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，報告的主要是1級不良事件的發生，除了患者中發現的1級2級不良事件（中性粒細胞計數減少）。

患者一：ETV6-NTRK3融合非小細胞肺癌的持久反應

76歲男性被診斷患有IV期肺腺癌，肝臟和骨轉移。

患者接受了肺切除術聯合放療和未明確的化療。 局部和全身複發後，接受了卡鉑，培美曲塞，吉西他濱和nivolumab的全身治療；

患者接受FoundationOne檢測，發現NTRK融合基因，larotrectinib的起始劑量為每天兩次100mg，在第2周期，厭食症有顯著改善，反應持續時間（DOR）> 14.78個月，患者仍在接受治療。

患者二：TPR-NTRK1融合非小細胞肺癌的持久反應

28歲男性被診斷為IV期NSCLC，伴有神經內分泌功能的腺癌，有腦和骨轉移。

先前用順鉑和依託泊苷治療，由於疾病進展（PD）而停葯，隨後進行放療，疾病穩定。

FoundationOne檢測發現NTRK融合基因，在開始使用larotrectinib後，患者在第29天時，咳嗽和背痛癥狀的顯著改善，反應持續時間為8.21個月。

患者三：IRF2BP2-NTRK1融合非小細胞肺癌的持久反應

31歲女性被診斷患有IV期NSCLC腺癌，頸部左側，腋窩和右乳內淋巴結轉移，對腹部和鎖骨上窩的放射治療後，患者出現周圍神經病變，頸部疼痛和粘膜炎，對所有先前的全身治療均無反應，包括順鉑，培美曲塞和多西紫杉醇。

FoundationOne檢測具有NTRK融合基因，接受larotrectinib 100 mg BID，在第56天確認完全反應，所有癥狀完全消除，反應持續時間> 20.27個月，患者仍在接受治療，未報告嚴重不良事件。

患者4：SQSTM1-NTRK1融合非小細胞肺癌的持久反應

45歲女性被診斷患有IV期NSCLC腺癌，肝臟和縱隔轉移以及肥厚性骨關節病（HOA）癥狀，她曾接受過以前的鉑類和培美曲塞治療。

基因檢測發現，NTRK融合基因，接受larotrectinib100 mg每日兩次，出現快速反應，表現為第1周期（研究第8天）HOA癥狀，咳嗽和疲勞的改善以及第3周期完全沒有咳嗽。第54天出現部分反應。反應持續時間> 12.88個月。

我們看到Larotrectinib在NSCLC患者中耐受良好，未觀察到進行性中樞神經系統事件; 這種安全性表明長期治療是可行的。

1上市時間

• 2017年12月，Loxo Oncology向美國FDA 提交 larotrectinib新葯申請（NDA），該申請於2018年3月完成；

• 2018年5月，FDA接受了該公司的NDA並授予了larotrectinib優先審查資格，用於治療患有NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體腫瘤的成人和兒童患者；

• FDA已經將目標批準日期設定為2018年11月26日，這款針對17種腫瘤有效的新葯終於要和廣大癌症患者見面了！屆時全球腫瘤醫生網將會在第一時間跟蹤報導，上市後，患者就可以通過全球腫瘤醫生網醫學部顧問購葯流程了。
  

2哪些患者適合？

這個靶向葯不僅療效顯著，還是廣譜抗癌藥物，對很多不同腫瘤都有效！這也這個藥品這麼吸引眼球的原因。

通常靶向葯的使用是局限於某種器官類型的，比如EGFR靶向葯易瑞沙主要治療肺癌，HER2靶向葯赫賽汀主要治療乳腺癌。

那為什麼LOXO-101能治療這麼多種不同腫瘤？

因為雖然這些腫瘤來源不同，表面看起來千差萬別，但從分子生物學角度來看，其實它們很類似，因為都有一個共同特點：攜帶TRK融合基因突變，而且依賴這個突變基因提供生長信號。

正因為它們本質都依賴TRK基因，才會都對TRK靶向藥物產生積極響應。

腫瘤分類方式正在發生革命性變化。我們不再僅按照組織來源分類，基因突變類型等資訊也非常重要。

最近，PD1免疫藥物剛被批準用於MSI-H分子類型的各種腫瘤，成為第一個「廣譜免疫藥物」。但是，LOXO-101很有可能後來者居上，應該會是第一個上市的「廣譜靶向藥物」。

這兩個例子都證明，有些時候使用基因分型，比按照腫瘤組織分型更好，更能指導臨床治療，到達最佳效果。因此，只要你經過基因檢測，存在

NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的！

3關於NTRK基因

NTRK基因包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別負責編碼原肌凝蛋白受體激酶(TRK)家庭蛋白TRKA TRKB和TRKC的合成。

NTRK在多種腫瘤中都有發現，雖然在常見腫瘤肺癌、結直腸癌中的發病率低於5%，但該通路在各癌種致病中共享。larotrectinib是治療TRK基因突變癌症患者的第一選擇。

4耐葯後怎麼辦？

面對任何靶向藥物，總會出現的一個問題是：會不會出現耐葯現象？

很不幸，多數患者會，因為腫瘤細胞也在不斷進化。

事實上，已經有一些參與LOXO-101臨床試驗的患者出現了耐葯。

面對耐葯現象，目前只能把希望寄托在是新一代靶向藥物。

可喜的是，現在靶向藥物開發很早期，就會考慮耐葯問題和解決方案。很多時候一代藥物還沒上市，二代藥物就準備好了。

科學家經過研究，發現LOXO-101耐葯機理和EGFR情況很像，主要是靶點本身（TRK基因）產生了新的突變，比如TRKA出現G595R突變，或者TRKC出現G623R突變。

根據這個發現，第二代TRK靶向藥物LOXO-195已經出爐，專門來對抗耐葯新突變。

結果十分樂觀！

昨天關於第二代TRK靶向藥物的論文剛剛發表，最初的兩位耐葯患者嘗試新葯後，腫瘤再次快速縮小。比如下面這位，用藥一個月後，耐葯的腫瘤就再次幾乎消失！

耐葯後 使用2代葯一個月後

LOXO-195上個月已經被FDA批準正式開展臨床試驗，耐葯患者有了新希望。

在科學指導下，合理換藥，把癌症變成慢性病，是我們的目標。

5副作用有哪些？

對於腫瘤藥物，一個大家很關注的問題是：毒副作用嚴重麽？

藥物的安全性和有效性同樣重要，患者的生活品質和生存時間同樣重要。

LOXO-101展現的療效固然驚艷，但對於熟悉TRK基因，甚至開發過類似藥物的科學家，這個葯在臨床展現出來的副作用十分輕微，這也給大家吃了一個定心丸。

TRK基因不僅對一些癌細胞重要，對神經的生長和功能也很重要。動物模型顯示，抑製TRK功能，可能會帶來明顯的神經毒性，比如引起運動失調（共濟失調），感覺異常，行為異常等。

正因為如此，雖然TRK基因對腫瘤的重要性很多人都清楚，很多大藥廠卻不願意做。除了擔心患者太少，主要就是擔心毒副作用會讓患者無法承受。考慮到很多適用TRK抑製劑的患者是兒童，後果很難預料。

LOXO-101帶來了驚喜。這次的臨床試驗中，至少短期內，沒有發現任何明顯的嚴重毒副作用。

這很可能不是純粹的運氣，因在開發LOXO-101過程中，科學家就針對性地做了大量優化，希望保持對腫瘤療效的同時，減少對神經的毒副作用。比如，他們讓LOXO-101通過血腦屏障的能力減弱，這樣對大腦影響小一些。

到底是優化起了主要作用，還是人和動物模型有本質區別，現在很難說清楚。

重要的是，現在LOXO-101看起來是個有效而且安全的好葯！

6國內患者如何接受治療

由於這款「抗癌神葯」還未上市，對於走投無路的癌症患者來說，臨床試驗是一種很好的選擇，Rossy找到了幾項患者可申請的臨床試驗，但是入組的首要條件是先進行基因檢測，確認存在NTRK基因突變！所以先去看看你的基因檢測報告吧，

1、NTRK融合陽性實體瘤患者LOXO-101（Larotrectinib）的研究

這是一項針對攜帶NTRK1，NTRK2或NTRK3融合基因的晚期實體瘤患者的II期多中心開放標記研究。LOXO-101將以100mg每日兩次（BID）口服給葯，連續給葯28天為1周期。

該研究將分析8個患有NTRK融合腫瘤患者的隊列，包括非小細胞肺癌，甲狀腺癌，肉瘤，結腸直腸癌，唾液腺癌，膽管癌和原發性CNS腫瘤。

實驗地點：

1、加州大學洛杉磯分校

2、麻省總醫院

3、斯坦福大學等

2、口服TRK抑製劑LOXO-101（Larotrectinib）用於治療晚期小兒實體或原發性中樞神經系統腫瘤

這是一項多中心，開放標籤，1/2期研究，用於晚期實體或原發性CNS腫瘤的兒科患者。LOXO-101（larotrectinib）將每日兩次口服（PO）（BID），劑量通過體表面積（BSA）調整。

實驗地點：1、波士頓兒童醫院

2、紀念斯隆凱特林中心

參考資料：

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30119-0/references

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1714448?query=featured_home

https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02576431?cond=Larotrectinib&rank=1&show_locs=Y#locn

file:///C:/Users/admin/Downloads/Targeting%20NTRK%20fusion%20in%20non-small%20cell%20lung%20cancer_%20rationale%20and%20clinical%20evidence.pdf