【繼教園地】重視急性胰腺炎病因的診治

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是由於各種病因，包括膽石症、高三醯甘油血症(hypertriglyceridemia, HTG)和乙醇等引起的胰酶激活，繼以胰腺局部或全身炎症反應為主要特徵，伴或不伴其他器官功能改變的疾病。臨床上，大多數AP患者為輕症，病程呈自限性，另有20%～30%的患者為中重症，病情危重。AP總病死率約5%,重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)患者病死率高達20%。對AP病因進行早期診斷和治療有助於緩解病情、改善預後和減少胰腺炎複發。因此，在AP診治中應該注意積極尋找病因，並及時去除病因。

一、AP病因分類

AP的病因較多，部分病因診斷困難，各病因的確切發病機制目前尚不清楚。因人群、種族、地域和經濟衛生情況不同，AP的病因存在明顯差異。2013年，美國胃腸病學會制定的AP指南中提出膽石症(40%～70%)和乙醇(25%～35%)是西方國家常見的病因。膽源性仍是我國AP的主要病因，高三醯甘油血症性胰腺炎(hypertriglyceridemic pancreatitis，HTGP)的發病率呈上升態勢。筆者部門進行的一項回顧性研究顯示，在江西地區膽石症(58.7%)和HTG(14.3%)為胰腺炎的主要病因。主要病因分類如下：

1．膽源性：

膽源性胰腺炎指各種膽道疾病引起的胰腺炎，其中膽石症是其最常見的病因。引起膽源性胰腺炎的原因還包括膽道蛔蟲、壺腹部周圍憩室、壺腹狹窄、十二指腸狹窄或阻塞、胰腺腫瘤、壺腹部周圍腫瘤和Oddi括約肌功能障礙等。由於膽石症引起胰腺炎的發生率高，且針對病因的治療有助於預防胰腺炎再發，因此，2013年美國胃腸病學會指南建議所有AP患者均應行膽系超聲檢查以評估有無膽石症。

2．HTG：

筆者部門一項在江西地區的含3 260例患者的大樣本研究表明，HTGP的發病率在逐年上升。一般認為HTG是AP的重要病因，而高膽固醇血症則不會引起AP的發作。我國HTGP的發病率高於西方國家的原因可能與西方國家人群中血脂異常以高膽固醇血症為主，而我國人群中以HTG為主有關。當患者發病時血清三醯甘油水準≥11.3 mmol/L，或血清三醯甘油水準雖為5.65～11.3 mmol/L，但血清呈乳糜狀，且排外膽源性和酒精性胰腺炎，應診斷為HTGP。HTG的病因包括先天性脂蛋白代謝異常、肥胖、糖尿病、甲狀腺功能低下、妊娠、藥物和外源性雌激素、糖皮質激素過量和腎病綜合征等。需要注意的是，首診醫師應在發病24 h內檢測AP患者血清三醯甘油的水準。因為在患者禁食狀態下，富含三醯甘油的乳糜微粒進入血液循環後被迅速代謝，24 h後檢測的三醯甘油可顯著低於發病時的水準；其次，低熱卡的靜脈點滴會阻斷肝臟輸出極低密度脂蛋白，導致血清三醯甘油水準進一步降低。

3．乙醇性：

在西方國家，酗酒是僅次於膽石症的AP的病因，而在我國此病因則相對較少。其定義為飲酒5年以上且平均每天攝入乙醇50 g以上。對於有慢性飲酒史的患者，酒精性胰腺炎易與其他原因引起的AP混淆，也常與膽源性HTG病因合併存在，並且飲酒也可作為其他病因的AP的誘因和加重因素。

4．感染和中毒性：

以下感染可能會波及胰腺，導致AP，包括病毒(腮腺炎病毒，漢坦病毒、柯薩奇病毒，HBV，巨細胞病毒，水痘帶狀皰疹病毒，人類單純皰疹病毒，人類免疫缺陷病毒)、細菌(軍團菌、沙門菌)、真菌(麴黴菌)和寄生蟲(弓形體、隱孢子蟲、蛔蟲)、鉤端螺旋體、支原體等。另外，乙醇、甲醇、蠍毒、有機磷、甲苯咪唑等中毒，以及蛛形類和爬行類的毒液也可導致胰腺炎。臨床上，對於臨床表現複雜多樣，合併多系統損傷的胰腺炎患者，排除常見病因後應警惕感染和中毒性胰腺炎的可能。當AP首發癥狀為高熱，在排除膽源性胰腺炎後，應考慮感染性病因可能，如漢坦病毒所致腎綜合征出血熱合併AP。

5．藥物性：

在臨床上，藥物性胰腺炎難以在入院後立即診斷，在排除了常見病因後，對於那些擬診為特發性胰腺炎的患者，應注意排外藥物性胰腺炎的可能。如果胰腺炎是在藥物治療期間發生，潛伏期與文獻報導一致，停葯後胰腺炎明顯好轉或痊癒，且不存在其他常見病因時可診斷為藥物性胰腺炎。Badalov等分析了有關藥物性胰腺炎的病例報導，並以藥物的潛伏期、病例數、激發試驗和排除其他AP病因為依據，提出了4類(Ⅰ至Ⅳ)分類系統，其中Ⅰ類又細分為Ⅰa和Ⅰb類2個亞組。具體如下：①Ⅰa類藥物，文獻至少報導1個病例激發試驗陽性，且排外其他原因；②Ⅰb類藥物，文獻至少報導1個病例激發試驗陽性，但不能排外其他原因；③Ⅱ類藥物，文獻至少報導4個病例，且這些病例的發病潛伏期一致；④Ⅲ類藥物，文獻至少報導2個病例，病例之間沒有一致的潛伏期，也無激發試驗；⑤Ⅳ類藥物，文獻既往未報導過，單個病例報導且無激發試驗。其中Ⅰa類藥物最可能導致藥物性胰腺炎，包括α-甲基多巴、奧沙拉秦、苯扎貝特、大麻、卡比馬唑、可待因、胞嘧啶、阿糖胞苷、氨苯碸、依那普利、呋塞米、異煙肼、美沙拉秦、甲硝唑、噴他脒、普伐他汀、普魯卡因胺、吡硫醇、辛伐他汀、葡萄糖酸銻、磺胺甲口惡唑、舒林酸、四環素和丙戊酸等。

6．妊娠性：

妊娠相關的AP可發生於妊娠的任何時期，以晚期妊娠最多見。妊娠期內分泌的變化導致了消化系統解剖和生理上的改變，如妊娠時的高凝狀態、高脂飲食等，增加了妊娠期發生AP的風險。筆者部門的一項納入121例妊娠相關的AP患者的研究顯示，妊娠相關的AP是多因素綜合作用的結果，其中妊娠期的膽道疾病(36.4%)和HTG(32.3%)是其主要的發病因素。

7．創傷性：

創傷性胰腺炎繼發於胰腺外傷，主要表現為胰腺急性炎症反應，常同時合併難以控制的腹腔感染和其他複雜的併發症。鈍性或穿透性的外傷可損傷胰腺，但由於胰腺位於腹膜後，因此這種損傷並不常見。創傷可以是輕微的挫傷、嚴重的裂傷或胰腺的橫斷。其中胰腺的橫斷常發生在胰腺橫跨脊柱的部位。創傷可以導致胰管破裂和胰腺性腹水。對於有外傷史合併腹痛的患者，應注意鑒別有無創傷性胰腺炎。

8．內鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)後：

只要符合以下3個標準中的2項和以上，即可診斷ERCP術後胰腺炎。①典型的腹痛癥狀；②ERCP術後24 h血清澱粉酶、脂肪酶超過正常上限值的3倍；③CT檢查提示胰腺炎。

9．其他少見病因：

包括甲狀旁腺功能亢進症、高鈣血症、自身免疫病、胰腺分裂、血管疾病(系統性紅斑狼瘡和結節性多動脈炎引起的血管炎、動脈粥樣硬化栓塞、術中低血壓和出血性休克等)、家族遺傳性疾病和基因突變等病因。

10．特發性：

經全面的實驗室和影像學檢查後仍無法明確病因者稱為特發性胰腺炎。特發性胰腺炎的發生率為15%～25% 。隨著醫學的發展，特發性胰腺炎的比例有所下降，如超聲內鏡檢查術(endoscopic ultrasonography，EUS)有助於發現膽總管泥沙樣結石。

二、AP病因的診斷

AP的病因診斷有助於進一步針對病因進行治療。首先需詳細詢問患者的既往史、飲酒史、用藥史和家族史等病史，同時進行全面的體格檢查，再行血清學檢查和膽系超聲檢查，以明確有無膽源性、乙醇性和HTG所致的胰腺炎。對於仍無法明確病因的患者則需進一步行EUS、磁共振胰膽管成像術(magnetic resonance cholangiography，MRCP)、自身免疫標誌物、腫瘤標誌物、增強CT、壺腹乳頭括約肌測壓和胰腺外分泌功能檢測等檢查。對於年齡<30歲，病因不明並且有胰腺疾病家族史的患者，可考慮行基因檢測。

AP病因診斷的流程見圖1。

註：PRSS1為胰蛋白酶原基因；SPINK1為絲氨酸蛋白酶抑製劑Kazal 1型；CFTR為囊性纖維化跨膜傳導調節因子

▲圖1急性胰腺炎的病因診斷流程

三、AP病因的治療

在明確AP的病因診斷的基礎上，針對病因的治療是AP綜合治療的重要措施之一，且對預防胰腺炎複發有重要意義。AP病因的診治也越來越受到臨床醫師的重視。

1．膽源性胰腺炎：

2013年美國胃腸病學會制定的AP指南中建議，對於合併急性膽管炎的膽源性胰腺炎患者應在入院24 h內行ERCP。對於沒有實驗室檢查或臨床證據表明存在進行性膽道梗阻的膽源性胰腺炎患者則無需行早期ERCP。在沒有膽管炎和(或)黃疸的情況下，應選擇MRCP或EUS對高度可疑的膽總管結石進行篩查，而不是診斷性的ERCP。急診ERCP需根據患者病情進行個體化治療，盡量避免胰膽管顯影，同時簡化操作，以保證胰膽管通暢為目的，同時減少併發症的發生。目前認為膽囊切除術能預防膽源性胰腺炎的複發，但是對於膽囊切除術的時機尚有爭議。2018年美國胃腸病學協會指南推薦輕度膽源性胰腺炎患者應在第1次住院期間行膽囊切除術。對於壞死性膽源性胰腺炎患者，膽囊切除時機尚有爭議，為了防止感染，2013年指南建議推遲膽囊切除術至炎症緩解、液體積聚消退或穩定後實施。

2．HTGP：

早期及時迅速的降脂治療可以減輕HTGP患者的病情，改善其預後。早期降脂的目標是72 h內將血清三醯甘油降至5.65 mmol/L以下，防止胰腺進一步損傷。治療措施包括禁食油膩食物，限制脂肪乳劑和脂性藥物的使用，以及早期降脂治療。早期降脂方案包括藥物治療(胰島素、肝素、低分子肝素等)和血液凈化治療(血液濾過、血漿置換等)兩大類。目前，藥物治療和血液凈化治療在降脂效率和改善預後等方面孰優孰劣尚不明確。筆者部門的一項臨床隨機對照研究表明，高容量血液濾過比低分子肝素聯合胰島素方案(每12 h皮下注射4 000 IU的低分子肝素，連續注射3 d，微量泵泵入胰島素，血糖控制在7.77～11.10 mmol/L)降脂更快，但在臨床預後方面兩者無明顯差異。由於低分子肝素聯合胰島素的降脂方案有效、實施簡單且費用較低，值得在各級醫院推廣使用。為防止HTGP複發，出院後患者應監測血脂水準，盡量控制三醯甘油在正常範圍內。生活方式的調節和飲食習慣的改變是長期治療的關鍵，包括低脂飲食、嚴格戒酒、增加運動和控制體質量。對於仍不能控制的患者，需使用降脂藥物，首選貝特類藥物。

3．酒精性胰腺炎：

對於乙醇誘發的胰腺炎，多在就診時血液乙醇濃度恢復正常。但這些患者可能存在乙醇成癮性，進行戒酒和控制乙醇的攝入顯得尤為重要。2018年，美國胃腸病學協會指南推薦在入院時即給予有關飲酒的諮詢和宣教。

4．其他病因：

感染和中毒性胰腺炎治療的關鍵是識別導致感染中毒的病原，並針對病原治療。藥物性胰腺炎治療的關鍵是識別導致胰腺炎相關的藥物，並及時停止使用相關藥物。妊娠相關的AP的治療強調根據妊娠患者本身情況、胎兒成熟情況等制定"個體化"治療方案。對於妊娠早期或妊娠中期的患者，應盡量避免使用對胎兒有致畸或不良作用明顯的藥物，治療過程中必須密切監測胎兒和妊娠患者情況。一旦胎兒已經成熟或接近成熟，應儘早施行剖宮產，並積極治療新生兒。創傷性胰腺炎起病急，病情危重，首診醫師大多為非專科醫師，建議轉診至專業的胰腺中心繼續治療。創傷性胰腺炎患者的個體差異大，應個體化治療，兼顧創傷與胰腺炎治療兩方面。對於有並發AP高危因素的行ERCP的患者，應放置胰管支架或術後使用NSAID塞肛，以預防發生ERCP術後胰腺炎。

綜上所述，在確診AP基礎上，應儘可能明確AP病因，並盡量去除病因或針對病因採取相應治療措施，這對緩解胰腺炎病情、改善預後和防止複發有重要意義。

本文編輯：馮纓