肝臟血管病專欄丨JAK2 V617F突變陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者的長期隨訪結局——一項區域性病例系列研究

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文章簡述

內臟靜脈血栓（Splanchnic Vein Thrombosis）包括門靜脈血栓（Portal Vein Thrombosis）、腸系膜靜脈血栓、脾靜脈血栓、肝靜脈血栓（Budd-Chiari綜合征）。骨髓增殖性腫瘤（Myeloproliferative Neoplasms）的特徵是紅細胞增多、血小板增多和骨髓纖維化。Thrombosis Journal雜誌於2018年12月19日在線刊登了一篇題為《JAK2 V617F突變陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者的長期隨訪結局——一項區域性病例系列研究》的文章。這項研究旨在探討JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者的結局及其對真實世界採取的治療策略的應答情況。

來自北愛爾蘭貝爾法斯特女王大學癌症研究和細胞生物學中心的Greenfield等納入了14例在北愛爾蘭三級血液學專科中心接受治療的JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者，回顧性分析乾預治療方法和中-長期隨訪結局。資料採用描述性統計，定量資料採用t檢驗進行比較。

其中，女性患者佔78.5%；平均年齡為47.3歲；門脈高壓相關併發症常見，包括食管靜脈曲張（57.1%）、腹水（42.8%）及脾大（71.4%）。所有布加綜合征患者（n=3）均進行了肝移植；診斷時，42.8%的患者並無典型的骨髓增殖性腫瘤的血細胞計數結果。

中位隨訪時間為88.5個月（範圍：8-211個月）；期間，35.7%的患者出現嚴重的出血併發症，這與聯合應用抗凝和抗血小板藥物有關；28.5%的患者發生內臟靜脈系統之外的血栓複發；隨訪期間無患者死亡，但觀察到1例患者進展為骨髓纖維化。雖然常規使用細胞減少治療，但因血細胞減少和患者不耐受而中止治療的比率很高。

這項研究強調了JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者在長期隨訪期間管理的複雜性，並應關注治療方案選擇的相關證據。

重要研究結果分析及其臨床意義

1. 內臟靜脈血栓患者常存在潛在的JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤

最近，Ageno等進行了一項前瞻性研究，納入了604例內臟靜脈血栓患者；其中，8%的患者存在潛在的JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤，而20%的患者存在JAK2 V617F突變（Ageno W, et al. JAMA Intern Med 2015;175:1474–1480）。Smalberg等完成的一項薈萃分析中，40.9%的內臟靜脈血栓患者和41.1%的布加綜合征患者伴有JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤；41.1%的門靜脈血栓患者和27.7%的布加綜合征患者伴有JAK2 V617F突變，研究者認為在不明原因的內臟靜脈血栓患者中，即便缺少典型的血細胞計數結果，也不應忽視JAK2 V617F檢測的必要性（Smalberg JH, et al. Blood 2012;120:4921–4928）。Colaizzo等報導，一些JAK2 V617F陰性的內臟靜脈血栓患者在隨訪期間發生JAK2 V617F陽性突變（Colaizzo D, et al. Thromb Res 2013;132:e99–e104）。

2. 14例伴有JAK2 V617F突變陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者的特徵

（表格引自Thrombosis Journal雜誌原文獻）

這項研究共納入了14例患者。從上表中可以看出，絕大部分患者為女性；在這些患者中，骨髓增殖性腫瘤分型多為真性紅細胞增多症（5/14，35.7%），其次為原發性血小板增多症（3/14，21.4%），但無原發性骨髓纖維化，另外，部分患者未能準確分型或為隱匿性（6/14，42.9%）。

對於血細胞計數結果來說，無任何患者存在血小板計數減少；所有3例布加綜合征患者均存在白細胞及血小板計數增多，相比之下，一些門靜脈血栓患者的白細胞及血小板計數處於正常範圍內；所有3例布加綜合征患者的血紅蛋白濃度均處於正常範圍內，相比之下，一些門靜脈血栓患者的血紅蛋白濃度降低。這一結果說明，即便一些門靜脈血栓患者缺乏診斷骨髓增殖性腫瘤典型的血細胞計數結果，也不應忽略JAK2 V617F檢測的價值。

從其他血栓危險因素來看，無任何患者合併其他遺傳性促凝因素；1例布加綜合征患者既往應用過避孕藥物；1例布加綜合征患者和1例門靜脈血栓患者既往患有過靜脈血栓事件；無任何患者既往患有過動脈血栓事件；僅1例門靜脈血栓患者存在心血管事件的危險因素。

在布加綜合征患者的治療選擇上，2例布加綜合征患者先進行了經頸靜脈門體分流術，此後進行了肝移植；2例患者肝移植成功，1例患者肝移植失敗。相比之下，無任何門靜脈血栓患者進行經頸靜脈門體分流術或肝移植。

併發症方面，6例患者合併腹水，10例患者合併脾大，8例患者合併食管靜脈曲張。所有3例布加綜合征患者合併了腹水（3/6，50%），而門靜脈血栓患者很少出現腹水（1/6，16.7%）；無布加綜合征患者合併食管靜脈曲張（0/14，0%），相比之下，門靜脈血栓患者更易合併食管靜脈曲張（6/8，75%）。這一結果也反映了肝前性和肝後性門靜脈高壓所產生併發症的差異。

3. JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者使用抗血栓藥物的結局

（圖引自Thrombosis Journal雜誌原文獻）

上圖展示了14例患者接受不同抗血栓藥物治療後的結局。橫坐標代表隨訪時間。

所有患者均接受了抗血栓藥物治療。藍色線條代表僅使用維生素K拮抗劑，共9例；紫色線條代表聯合應用維生素K拮抗劑和阿司匹林，共4例；綠色線條代表僅使用阿司匹林，共3例；黃色線條代表應用氯吡格雷，共2例；灰色線條代表未應用任何抗血栓藥物，共2例。4例（28.6%）患者在隨訪期間調整了抗血栓藥物。其中，1例患者由維生素K拮抗劑調整為氯吡格雷；1例患者由氯吡格雷調整為阿司匹林；1例患者應用阿司匹林後加用維生素K拮抗劑；1例患者由聯合應用維生素K拮抗劑和阿司匹林調整為僅使用維生素K拮抗劑。

紅色方框代表出血事件。5例（35.7%）患者在隨訪期間發生了出血事件。其中，1例患者共發生3次出血事件，但仍堅持應用抗血栓藥物；另4例患者各發生1次出血事件。1例患者因發生出血事件而停用抗血栓藥物，而其餘4例患者繼續應用抗血栓藥物。

乳白色方框A和V分別代表動脈和靜脈血栓。4例患者在隨訪期間發生血栓事件。其中，3例患者發生靜脈血栓，而1例患者發生動脈血栓。黑色方框代表骨髓纖維化。1例患者發生骨髓纖維化。

此前，De Stefano等（De Stefano V, et al. Blood Cancer J 2016;6:e493）研究了181例骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者。其中，67例患者伴有真性紅細胞增多症，67例患者伴有原發性血小板增多症，47例患者伴有骨髓纖維化。他們發現，維生素K拮抗劑可降低內臟靜脈血栓複發率。這項研究中，9例患者應用維生素K拮抗劑單葯；4例患者聯合應用維生素K拮抗劑和阿司匹林；聯合用藥治療的患者中，近半數患者發生了出血事件。這也許說明，聯合用藥的出血風險可能更高。因此，應謹慎考慮使用此治療方法。

4. JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓患者應用細胞減少治療的情況

上圖展示了11例（78.5%）患者接受細胞減少治療的情況。藍色線條代表應用羥基脲，共5例；黃色線條代表應用干擾素，共9例；綠色線條代表靜脈放血治療，共2例；紅色線條代表應用酪氨酸蛋白激酶抑製劑（魯索替尼），共1例。

6例（54.5%）患者在隨訪期間調整了細胞減少治療方法。其中，1例患者先使用羥基脲，後改用干擾素，此後因不能耐受而改用羥基脲，最後改為魯索替尼；1例患者先應用干擾素，此後因不能耐受而改為靜脈放血治療；1例患者先應用干擾素，此後因不能耐受而改為羥基脲，最後再次因不能耐受而改為干擾素；1例患者先應用干擾素治療，達到了血細胞減少的目的，此後繼續靜脈放血治療；1例患者先行靜脈放血治療，此後改用干擾素，達到血細胞減少的治療目的後停葯；1例患者先應用了一段時間干擾素，因不能耐受而停葯一段時間，此後重新開始應用羥基脲。

紫色圓圈代表無法耐受細胞減少治療。5例（45.5%）患者在隨訪期間無法耐受細胞減少治療；其中，1例患者因無法耐受而中止治療，1例患者停葯一段時間後改用其他治療方法。

黑色圓圈代表血細胞減少。3例（27.3%）患者在隨訪期間達到了血細胞減少的治療目的。其中，2例患者達到血細胞減少的治療目的後停葯，另1例患者達到血細胞減少的治療目的後改用靜脈放血治療。

羥基脲和干擾素是最常用的細胞減少藥物。Marchioli等（Marchioli R, et al. Thrombosis 2011;2011:794240）和Barbui等（Barbui T, et al. Am J Hematol 2017;92:1131–6）的研究已證明，細胞減少治療可有效預防真性紅細胞增多症高危人群發生血栓。Pieri等（Pieri L, et al. Am J Hematol 2017;92:187–195）認為酪氨酸蛋白激酶抑製劑直接抑製JAK基因，可更安全地減少血栓複發。

總結及展望

這項研究結果對臨床醫生治療此病有一定價值。JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤患者常伴有內臟靜脈血栓，聯合抗凝和抗血小板藥物會增加出血風險，需謹慎使用；細胞減少治療有一定的治療價值，但其造成血細胞過度減少和患者不耐受而中止治療的比率很高。目前為止，尚缺乏JAK2 V617F陽性骨髓增殖性腫瘤相關內臟靜脈血栓確切的治療方案。抑製JAK/STAT途徑能否降低血栓形成風險值得進一步探討。

本文作者

洪岑，北部戰區總醫院消化內科，錦州醫科大學研究生院。

「國際肝病-肝臟血管病」

專欄校審

祁興順，北部戰區總醫院消化內科，副主任醫師、博士、博士後，中華醫學會消化病學分會第十一屆委員會 青年委員，遼寧省醫學會消化病學分會第十屆委員會 委員。H-index為28，總共2765次引用。