洞見 | 慢性淋巴細胞白血病治療藥物淺析

慢性淋巴細胞白血病(CLL)是一種淋巴細胞增殖性疾病，多由於惡性B淋巴細胞（以下簡稱B細胞）克隆性增殖導致。該病的特徵為B淋巴細胞在外周血、骨髓、胸腺和脾等淋巴器官聚集。CLL患者中男性比例高於女性，且多發於老年人。

CLL的治療方式包括化療、放療、小分子靶向藥物及單克隆抗體藥物治療和造血乾細胞移植等。本文主要對小分子靶向藥物和單克隆抗體藥物進行簡要分析。

小分子靶向藥物

B細胞受體（BCR）是與B細胞信號傳導相關的跨膜受體，可以使多種激酶活化，不僅對正常B細胞的成熟和存活至關重要，CLL中惡性B細胞的生長和發育也受其影響。B細胞信號傳導途徑中涉及多種蛋白質，包括BTK、PI3K和SYK等，所以抑製這些蛋白質也就抑製了BCR。

目前已上市的治療CLL的小分子靶向藥物包括蛋白激酶抑製劑類的BTK抑製劑和PI3K抑製劑，以及抗凋亡蛋白BCL-2拮抗劑（見表1）。

BTK抑製劑 BTK（酪氨酸激酶）主要在造血細胞，特別是B細胞中表達。BTK的活化可激活B細胞增殖和分化所必需的轉錄因子。除參與BCR信號傳導外，BTK還調節其他細胞表面受體的信號傳導和功能，影響B細胞轉移和定植。因此，抑製BTK可阻止惡性B縱橫諜海。

伊布替尼是第一個上市的BTK抑製劑，通過與BTK蛋白半胱氨酸殘基(Cys-481)不可逆共價結合，抑製其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市後迅速成為「重磅炸彈」，2018年的銷售額達到47.59億美元（見圖），其療效和安全性已得到充分驗證。

第二代BTK抑製劑相比伊布替尼具有更好的靶點選擇性，因而較少產生脫靶副作用。比如Acalabrutinib，不會抑製EGFR、ITK或其他TEC激酶。國內市場研發進展較快的是百濟神州的贊布替尼和諾誠健華的ICP022，國家藥品監管局已受理了贊布替尼用於複發/難治性CLL患者潛在療法的新葯上市申請。

據了解，目前越來越多的企業正在針對攜帶可導致對伊布替尼耐受的BTK突變患者進行新葯研發，這些新一代抑製劑均以非共價方式可逆地與BTK結合。

PI3K抑製劑 PI3K即磷脂醯肌醇3-激酶，可參與多種信號傳遞，影響人體新陳代謝、細胞生長和增殖等關鍵細胞功能的調控。抑製PI3K不僅會影響BCR信號通路，還會對炎症、細胞信號傳導和血管生成產生抑製，從而影響與腫瘤增殖有關的微環境。

Idelalisib是首款治療血液腫瘤的PI3K抑製劑，可以促使惡性腫瘤細胞凋亡。但其療效和安全性均不及伊布替尼，曾出現致命性肝臟問題等嚴重不良反應，銷售情況自然也不理想。

Duvelisib對PI3Kδ和PI3Kγ進行雙重抑製，對PI3Kδ的抑製導致惡性腫瘤細胞凋亡，而對PI3Kγ的抑製減少了腫瘤微環境中支持細胞的分化和轉移。石葯集團已與Verastem公司簽訂協議，獲得了該葯在中國的開發及商業化獨家特許權。

BCL-2拮抗劑 BCL-2蛋白是細胞凋亡的重要調節機制之一，可以接收和傳遞胞內信號或外部環境應激信號，在CLL中大量表達並調節惡性B細胞存活。相比於激酶靶點，BCL-2蛋白基因突變率低，較少產生耐葯突變。

Venetoclax是第一個上市的BCL-2拮抗劑，通過直接抑製BCL-2蛋白，激活促凋亡蛋白並恢復凋亡過程。Venetoclax在與其他藥物組合的研究中顯示出很高的CR（完全緩解），表明其具有用於組合療法的巨大潛力。至今，Venetoclax已收穫美國FDA授予的6個突破性療法認證，包括聯合Obinutuzumab作為CLL一線用藥等。

針對BCL-2靶點，國內企業的研發也在如火如荼進行。比如亞盛醫藥已與MD Anderson癌症中心合作，推進包括兩款BCL-2抑製劑在內的多個項目的臨床開發，涉及單葯治療及與其他藥物聯合用於治療多種惡性血液腫瘤。

單克隆抗體藥物

目前已上市的CLL免疫療法主要是單克隆抗體藥物。

CD20是一種非糖基化的跨膜磷蛋白，作為鈣離子通道，參與B細胞活化及分化和增殖的調節。CD20在前體B細胞和成熟B細胞的表面表達，單克隆抗體與CD20分子上的特定區域結合後，激活補體依賴性細胞毒作用（CDC）和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用（ADCC）。

目前已上市了三代CD20單克隆抗體藥物（見表2）。最早上市的是利妥昔單抗，其通過激活CDC、ADCC或誘導細胞凋亡來影響CLL細胞增殖。利妥昔單抗單葯在CLL的治療中療效有限，但在先前未經治療的CLL患者中與化療藥物聯用時，可顯著改善無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。利妥昔單抗上市不久即成為「重磅炸彈」藥物。在國內市場，復宏漢霖的利妥昔單抗生物類似葯已獲批上市。

以Ofatumumab為代表的第二代CD20單抗，由鼠源或人鼠嵌合抗體變為了全人源，其結合的表位也與利妥昔單抗不同，並被證明在體外可以產生更有效的CDC，但遺憾的是，其臨床療效和安全性似乎並未有太多改進。

目前已上市的第三代CD20單抗只有Obinutuzumab，它不僅是全人源，而且對Fc片段進行了改造，使其在減少免疫原性的同時增強了抗原結合性。Obinutuzumab的細胞毒性依賴於吞噬作用，可以與苯丁酸氮芥聯合用於一線治療。

值得期待的療法

目前全球已湧現出不少針對CLL適應證的新療法，處於臨床階段的共有93個，涉及較多的靶點，除CD20外還有CD19、BTK和PI3Kδ等。

已上市的兩款CAR-T產品Kymriah和Yescarta都是以CD19為靶點，且它們針對CLL適應證的研究目前都處於臨床二期。在原理驗證研究中，CAR-T細胞療法可以使複發和/或難治性CLL患者得到緩解。

研究發現，來那度胺（目前用於治療骨髓增生異常綜合征和多發性骨髓瘤等）也能增強對CLL細胞的免疫識別，並通過cereblon依賴性和p21依賴性機制抑製CLL細胞的增殖。

miRNA是另一項富有前景的CLL治療手段。miRNA參與細胞凋亡、DNA甲基化、細胞分化等多種過程，功能是結合靶點mRNA，調節蛋白質的翻譯。在CLL中，miRNA與預後較差、耐葯及疾病發展有關，目前研究主要集中在對致癌性miRNA的競爭性抑製和對抑製性miRNA的刺激上。

總體上看，治療CLL的藥物研發進展迅速，過去幾年出現了一系列新的靶向療法，徹底改變了CLL的治療方式，也使曾經的CLL標準療法——化學免疫療法的應用逐漸減少。有觀點提出，未來可以將CLL像高血壓等慢性病一樣進行長期的控制與管理。但伴隨藥物長期使用而來的毒性甚至耐葯也會在所難免，所以對於新一代藥物及組合療法的挑戰是盡量減少患者的藥物暴露時間和相關的毒性風險，當然，還需要深度和持久的應答以限制抗藥性的產生。

文/ 凱萊英醫藥集團供稿

新媒體編輯：李易真

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