Nature | 鄒偉平組揭示鐵死亡在腫瘤免疫治療中的作用

公開日: 2019-05-02

責編 | 兮

以免疫檢查點抑製劑為主的腫瘤免疫治療能夠恢復或者增強效應性CD8+T細胞的增殖及其功能【1】。活化的CD8+T細胞可以特異性地識別腫瘤細胞，並通過釋放穿孔素和顆粒酶以及Fas配體來誘導腫瘤細胞發生凋亡，從而清除腫瘤細胞【2】。

鐵死亡是近年來新發現的一種不同於細胞凋亡，由鐵離子依賴的脂質過氧化損傷所引起的程序性細胞死亡【3】。儘管鐵死亡的發現及其信號通路的研究主要是在體外細胞培養體系中完成的，但越來越多的證據表明鐵死亡也發生在某些體內的生理或者病理條件下，如缺血再灌注造成的組織損傷、急性腎衰竭和神經退行性疾病等【4,5】。但在腫瘤免疫治療過程中是否有鐵死亡的參與還未可知。

2019年5月2日，密歇根大學鄒偉平教授團隊在Nature上發表文章CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy，首次揭示CD8+T細胞可以通過IFNγ調控腫瘤細胞的鐵死亡過程。

在該項研究中，研究人員發現免疫治療過程中活化的CD8+T細胞能夠增強腫瘤細胞內鐵死亡特異的脂質過氧化水準。通過生化和分子生物學手段使腫瘤細胞內的鐵死亡通路缺失後，腫瘤細胞失去了對免疫治療的敏感性。進一步的研究發現，CD8+T細胞釋放的IFNγ會下調腫瘤細胞表面胱氨酸轉運蛋白的表達，從而抑製腫瘤細胞對胱氨酸的攝取，進而增強脂質過氧化和腫瘤細胞的鐵死亡。在小鼠腫瘤模型中，研究者發現免疫檢查點抑製劑聯合一種可以特異性降解胞外胱氨酸和半胱氨酸的人工合成蛋白酶cyst(e)inase可以顯著增強T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，並誘導腫瘤細胞發生鐵死亡。通過分析臨床腫瘤樣本，研究者發現胱氨酸轉運蛋白的表達和CD8+ T細胞的數量、IFNγ的表達以及病人的預後都成負相關。對免疫治療受益的患者，在接受治療後其腫瘤中胱氨酸轉運蛋白的表達下降，而CD8和IFNγ的表達升高。

總之，這一研究首次揭示了腫瘤細胞的鐵死亡通路受到T細胞的調控，並且參與T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。另外從基礎免疫學意義上講，這一研究揭示鐵死亡是免疫細胞殺傷腫瘤的全新機制。從臨床學的角度上來看, 靶向鐵死亡通路並聯合免疫檢查點抑製劑是未來極具潛力的腫瘤治療策略。

參考文獻：

1. Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 273–290 (2016).

2. Golstein, P. & Griffiths, G. M. An early history of T cell-mediated cytotoxicity. Nat. Rev. Immunol. 18, 527–535 (2018).

3. Dixon, S. J. et al. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell 149, 1060–1072 (2012).

4. Conrad, M., Angeli, J. P., Vandenabeele, P. & Stockwell, B. R. Regulated necrosis: disease relevance and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Drug Discov. 15, 348–366 (2016).

5. Linkermann, A. et al. Synchronized renal tubular cell death involves ferroptosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 16836–16841 (2014).

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