研究人員重新設計了一種致癌蛋白 – 沒有副作用

對於患有侵襲性腎臟和皮膚癌的患者，稱為白細胞介素-2(IL-2)的免疫增強蛋白可以成為救星。但它對抗癌症的劑量也會產生危及生命的副作用。現在，科學家們已經使用電腦建模從頭開始設計一種新的蛋白質，模仿IL-2的免疫增強能力，同時避免其危險的副作用。到目前為止，該蛋白質僅在動物中進行過測試，但很快就會進入人體試驗階段。

IL-2在指導身體對外來入侵者的免疫反應方面起著關鍵作用。蛋白質是一種稱為細胞因子的信號分子，通過同時與其IL-2β和IL-2γ受體結合，提高了被稱為T淋巴細胞的白細胞的活性。在存在第三種受體IL-2α的細胞中，IL-2與所有三種受體共同結合。在其他白細胞中，這會抑製身體的免疫反應。但它也可能發生在血管細胞中，導致這些血管泄漏，這是一種潛在致命的疾病。

研究人員重新設計了一種致癌蛋白 - 沒

「人們已經嘗試了30年來改變IL-2，使其更安全，更有效，」爾瓦曼扎諾說。但是，當IL-2失去正常的3D形狀時，IL-2不穩定並停止工作，許多突變使結構不穩定，Silva Manzano說。

為了做得更好，Silva Manzano與美國威斯康星大學的蛋白質設計師David Baker以及美國，葡萄牙，西班牙和英國的同事合作，從頭開始重塑IL-2。他們開始研究IL-2的原子圖與所需的β和γ受體相互作用，以及不希望的α受體。IL-2是單個長鏈氨基酸。當它摺疊成活動的3D形狀時，它會形成四個部分，這些部分被扭曲成稱為α螺旋的螺旋形，這些螺旋通過一系列環繞在一起，將它們捆綁在一起。在這束螺旋的底部是兩個與β和γ受體結合的位點。同時，蛋白質頂部的一個螺旋和兩個環的部分與α受體結合。

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Baker，Silva和他們的同事編寫了Baker開發的蛋白質設計軟體，稱為Rosetta，以維持與β和γ受體的所需相互作用，但消除了與α受體結合的部分。羅塞塔生產了40種選擇。在分析它們之後，該團隊合成並測試了22，調整了最佳，以提高設計蛋白的穩定性和結合所需受體的有效性。

最後，研究人員確定了他們稱為Neo-2/15的版本，該版本僅與IL-2共享14%的氨基酸序列。實驗室研究表明它與β和γ受體緊密結合，但與α受體無關。在結腸癌和黑素瘤的小鼠模型中，該化合物減少了與α受體相關的副作用，強烈抑製腫瘤生長，甚至消除了少數動物的腫瘤。

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西雅圖弗雷德哈欽森癌症研究中心的臨床腫瘤學家詹姆士奧爾森說：「他們採取的方法非常出色。」 奧爾森說，如果它可以減少人們的危險副作用，Neo-2/15可以讓醫生給予患者更多的治療，並且更長時間，幫助免疫系統消滅癌症。他說，這也可能與被批準的免疫治療藥物(稱為檢查點抑製劑)相結合，後者阻止腫瘤從免疫哨所中躲藏。

研究人員正在研究抗體如何在腫瘤而不是正常細胞中靶向蛋白質，以免引起自身免疫反應，選擇性尋找某些受體的類似方法可能有助於提高針對其他類型癌症的免疫反應，以及抑製對自身免疫疾病的免疫反應。