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第10期肝膽胰腫瘤資訊~

本期提要

• FOLFIRINOX聯合氯沙坦及放化療可提高局部晚期胰腺癌R0切除率；

• PRODIGE-11：索拉非尼聯合普伐他汀未能改善晚期肝癌生存；

• 結直腸癌肝轉移患者遠期預後預測：R1切緣和肝外病灶佔主導地位；

• 循環腫瘤DNA檢測可有效預測胰腺癌術後患者的預後及複發。

01

FOLFIRINOX聯合氯沙坦及放化療可提高局部晚期胰腺癌R0切除率

一項來自波士頓哈佛醫學院麻省總醫院外科的II期臨床研究顯示，完全新輔助FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康）聯合氯沙坦序貫放化療用於治療局部晚期胰腺癌（LAPC），其R0切除率可高達69%。研究發表在JAMA Oncology。

有研究表明，調控腎素-血管緊張素系統可能與胰腺癌有抗腫瘤作用有關。通過血管緊張素II受體拮抗劑（ARB），如氯沙坦，可抑製腎素-血管緊張素系統的活性，從而達到抗胰腺癌作用。

研究者設計了一項單臂二期臨床試驗，納入了49例PS評分為0或1，未經治療的不可切除LAPC患者，主要研究終點為R0切除率。

入組患者接受FOLFIRINOX+氯沙坦（50mg 口服Qd）8個周期，化療後影像學可切除患者接受短療程卡培他濱放化療。持續性血管受累的患者接受長療程的氟尿嘧啶或卡培他濱放化療。中位隨訪時間為17.1個月，27例患者在研究結束時仍存活。

結果顯示，49例患者中女性26例，男性23例，中位年齡63歲。47名可評估患者中，1名（2%）完全緩解（CR），23名（49%）部分緩解（PR），21名（45%）疾病穩定（SD），2例（4%）疾病進展（PD）。42例（86%）患者接受手術治療，其中R0切除34例（69%）。

27例仍存活的患者中位隨訪時間為17.1個月。全體49例患者中位中位無進展生存（PFS）為17.5個月（95%CI 13.9-22.7），中位總生存（OS）為31.4個月（95%CI 18.1-38.5）。34例接受切除的患者中位PFS為21.3個月（95%CI 16.6-28.2），中位OS為33.0個月（95%CI 31.4至未達到）（圖1）。

圖1. 整體及手術患者OS及PFS曲線

治療相關不良反應方面，有25例（51%）發生3級或以上毒性反應。最常見為中性粒細胞減少（7例）、血小板減少（7例）、腹瀉（7例）和噁心/嘔吐（4例）。無毒性作用相關死亡事件。

研究者認為，該研究證實完全新輔助FOLFIRINOX聯合氯沙坦序貫放化療，可以達到LAPC降期的作用，並且具有較高的R0切除率。後續多中心II期試驗同時正在進行中。

02

PRODIGE-11：索拉非尼聯合普伐他汀未能改善晚期肝癌生存

既往曾有II期臨床試驗證實普伐他汀用於治療晚期肝細胞癌（HCC）的有效性及安全性，近期來自法國聖埃蒂安醫院北醫院肝腸內科的研究者報導了PRODIGE-11試驗結果顯示，索拉非尼和普伐他汀聯合治療對比單葯索拉非尼並未能改善晚期HCC患者的生存。研究發表在Journal of Hepatology。

研究者納入來自61個中心的323名未接受系統治療的晚期HCC患者，隨機分為索拉非尼和普伐他汀聯合治療組（n=162）及索拉非尼單葯治療組（n=161）。主要終點是OS，次要終點為PFS、腫瘤進展時間（TTP）、治療失敗時間（TTF）、安全性以及生活質量（QoL）。

兩組之間基線特徵平衡良好，但聯合組性別比例男性較高（p=0.01）。274名患者（86.2%）有肝硬化，其中55.6%僅與酒精有關，13.3%僅與病毒感染有關。

隨機分組後，312名患者接受至少一次藥物治療（聯合組155，單葯組157）。經過中位隨訪35個月後，269名患者死亡（聯合組135例，單葯組134例）。

2013年11月，中期分析顯示，聯合組中位OS為9.5個月，單葯組中位OS為9.1個月。最終結果顯示兩治療組中位OS無顯著差異（10.7個月 vs.10.5個月，HR = 1.00，p=0.975）（圖2）。

圖2. 兩治療組間總生存曲線的比較

次要觀察終點，PFS、TTP、TTF在兩組之間同樣無顯著差異（表1）。在單因素分析中，影響OS預後的主要因素為CLIP評分、PS評分和QoL評分。多因素分析顯示， CLIP評分是影響OS的唯一獨立因素。

表1 兩治療組間主要及次要觀察終點的比較

在治療相關副作用方面，超過10%的患者會出現不同程度的毒性反應，主要為腹瀉，嚴重的噁心嘔吐較為罕見，無毒性相關死亡出現。

作者最終強調，PRODIGE-11試驗表明索拉非尼和普伐他汀聯合用藥並沒有改善研究人群的總體生存。部分研究表明，對於複發風險較低的肝癌，他汀類藥物的臨床抗癌效果更明顯。也許他汀類藥物的臨床抗癌效果在其他情況下會更加明顯，例如輔助治療，可能成為未來的研究方向。

03

結直腸癌肝轉移患者的遠期預後：R1切緣和肝外病灶佔主導地位

來自美國約翰霍普金斯大學醫學院外科的研究者，回顧性分析了1099例結直腸癌肝轉移行根治手術的患者，他們發現BRAF突變狀態在術後第一年的預後預測中佔主導地位，而R1切緣和肝外病灶決定了遠期預後。研究發表在Annals of Surgery。

為了探討基因和臨床病理因素對可切除結直腸癌肝轉移患者條件總生存率（CS）的影響，研究者納入2000年1月1日至2016年12月31日於美國7家醫學中心接受結直腸癌肝轉移（CRLM）根治手術並有KRAS突變狀態數據的患者（n=1099），搜集臨床病理資料並進行隨訪統計。隨後採用CS分析來評估某些可能的因素在術後累積時間內對預後影響的變化。

經過中位隨訪28.6個月，共有495例（45.1%）患者死亡，1年、3年和5年OS分別為87.7%、60.8%和42.2%。

從手術時開始計算，在多因素分析中，與OS獨立相關的因素包括年齡≥65歲（HR 1.25）、原發性腫瘤淋巴結轉移（HR 1.35）、肝切除術前化療（HR 1.37）、肝切除術前癌胚抗原（CEA）>7.6 ng/mL（HR 1.34）、肝外病灶（HR 1.79）、R1切緣（HR 1.65）、KRAS突變（HR 1.43）、BRAF突變（HR 2.22）、腫瘤數目＞1（HR 1.38）和術後化療（HR 0.70）（表2）。

表2 手術時及術後3年影響預後的多因素分析

如表3所示，研究者將以上因素納入條件生存分析後發現（d值代表兩組CS標準化差異，d<0.1表示各組間差異非常小，d值越大差異越大），BRAF突變患者在基線時預後較差（d=0.48），但在存活1年或更長時間的患者中無明顯影響（d < 0.1）。相比之下，KRAS突變在整個檢測期間穩定，0.1＜d＜0.3，提示KRAS狀態對預後影響較小，且隨時間變化不大。

與此相反，與手術切除相關的2個因素，即出現肝外病灶和R1邊緣，在所有時間點均提示不良預後。對於出現肝外病灶患者，隨著時間的增加，其預後更差（d值逐漸增加）。同樣，R1切緣患者在第三年後d值逐漸增加至大於0.5，提示其與遠期不良預後相關。

表3 不同預後影響因素的3年條件生存率比較

作者通過回顧性分析發現，結直腸癌肝轉移患者行根治性手術後，其預後的影響因素隨時間的延長髮生巨大變化，術後早期BRAF突變者預後不佳，而遠期預後的主要影響因素為R1切緣與肝外病灶。

04

循環腫瘤DNA檢測可有效預測胰腺癌術後患者的預後及複發

近期來自約翰霍普金斯大學醫學院胰腺癌中心的研究顯示，通過循環腫瘤DNA（ctDNA）檢測KRAS突變可以有效預測胰腺癌切除術後患者的複發及預後。該研究發表在Clinical Cancer Research。

研究者採用數字微滴PCR（Digital-droplet PCR）對59例胰腺導管腺癌（PDAC）患者的術前及術後隨訪的血清標本ctDNA進行體細胞KRAS突變（G12D、G12V、G12R、Q61H）檢測，評估ctDNA檢測狀態對預後及隨訪期間PDAC複發監測的價值。

作者在手術前、手術後、出院前或術後1個月分別提取對患者血清標本進行ctDNA分析。同時為了確定KRAS突變狀態，採用二代測序（NGS）對原發腫瘤進行基因測序。

結果顯示，在入組的59例手術切除的PDAC患者原發腫瘤中，KRAS突變頻率分別為，G12V：28/59（48%），G12D：16/59（27%），G12R：12/59（20%），Q16H：3/59（5%）。

ctDNA的檢測結果分為3種，包括陽性、陰性及交界性。在術前血清檢測中，49%的患者（n=29）可檢測到ctDNA，包括交界性（n=13，22%）及陽性（n=16，27%）。

術前血清ctDNA陽性（陽性或交界性）與臨床病理危險因素如腫瘤大小、淋巴結陽性率、鏡下淋巴管浸潤及術前CA19-9升高之間存在明顯的相關性。

59例患者中位隨訪16個月，41/59例（70%）出現複發，26/59例（44%）患者死亡。中位無複發生存（RFS）為10個月，OS為22個月。術前血清檢測到ctDNA的患者中位RFS為8個月，顯著低於ctDNA陰性者的19個月（p<0.001）。同樣類似，術前ctDNA陽性組的中位OS為14個月，而陰性組的中位OS明顯高於陽性組但尚未達到（p<0.001）。

多因素分析顯示，ctDNA檢測狀態是RFS（HR 2.67，p=0.011）及OS（HR 2.37，p= 0.048）的術前獨立預測因子（圖3）。

圖3. 術前ctDNA檢測對複發及預後的預測作用

通過縱向監測46位患者的277例血清ctDNA標本作者發現，中位隨訪時間為15個月，其中30/46例（65%）患者中出現複發，19/46例（41%）死亡。

在複發的30例患者中，有27例（90%）在術後隨訪中檢測到了ctDNA。而在16例未複發的患者中，僅14例（88%）從未檢測到ctDNA。該研究中ctDNA預測複發的敏感性為90%，特異性為88% ，ctDNA檢測預測術後複發的準確率為89%。

隨訪中ctDNA陽性患者OS中位數為17個月，顯著低於陰性組（尚未達到，p=0.011）。到研究結束時，16/29 （55%）的ctDNA隨訪陽性患者死亡，而在陰性組只有3/17（18%）死亡（圖4）。

圖4. 術後隨訪ctDNA對複發及預後的預測作用

作者最終認為，KRAS在ctDNA術前、術後檢測能夠有效預測患者預後以及監測複發，未來需通過臨床試驗進一步證實其作用。

參考文獻

[1]Murphy, J.E., et al., Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX in Combination With Losartan Followed by Chemoradiotherapy for Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol, 2019.

[2]Jouve, J.L., et al., Pravastatin combination with Sorafenib does not improve survival in advanced Hepatocellular Carcinoma. J Hepatol, 2019.

[3]Margonis, G.A., et al., Prognostic Factors Change Over Time After Hepatectomy for Colorectal Liver Metastases: A Multi-institutional, International Analysis of 1099 Patients. Ann Surg, 2019. 269(6): p. 1129-1137.

[4]Groot, V.P., et al., Circulating Tumor DNA as a Clinical Test in Resected Pancreatic Cancer. Clin Cancer Res, 2019.

本文首發：醫學界腫瘤頻道

本文作者：粗人

責任編輯：Sharon

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