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乳腺癌風險居然就在呼吸之間？乳腺癌的療效和預後有了更強大預測工具，新顯影劑和ctDNA了解一下！乳腺癌一周資訊第6期，全是新鮮出爐熱騰騰的研究！
文丨鯨魚
來源丨醫學界腫瘤頻道
本周提要空氣汙染引髮乳腺癌？看看最新研究怎麼說！
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乳腺癌治療反應如何？全新顯影劑了解一下！
乳腺癌患者預後如何？不如來問問ctDNA吧！
01
DOI: 10.1002/ijc.32308.
Key point
空氣汙染與乳腺癌之間的關係尚無定論，最近來自美國加州大學的研究納入了居住在洛杉磯的5.75萬名女性，使用多種方法和模型評估了她們居住地周圍的氮氧化物、PM102.5等空氣汙染物的情況。在觀察了近二十年後發現，在所有女性中乳腺癌的風險與NO、NO2、PM102.5的濃度呈正相關；居住在主乾道周圍500米以內的女性中，這些空氣汙染物能夠增加21%-85%不等的乳腺癌風險，其中PM2.5帶來的影響最為明顯，日裔人群受到氮氧化物的影響更為顯著。
圖 1.1 研究發表在Int J Cancer
空氣汙染可能與癌症風險的增加有關，目前關於乳腺癌以及空氣汙染關係的研究很多，但不同的研究中採用了不同的空氣汙染評估方法，得出的結果也不盡相同。如來自歐洲和加拿大的研究使用土地利用回歸（LUR）模型的評估結果認為NOx2的暴露與乳腺癌風險增加有關，單來自丹麥的研究則使用了離散建模和克裡金插值法發現乳腺癌風險和氮氧化物、顆粒物無關。這幾種方法各有優劣，而最近來自美國的研究則綜合了這些方法，同時使用LUR、離散建模和克裡金插值法這三種方法評估了空氣汙染和乳腺癌風險之間的關係。研究納入了洛杉磯來自不同種族的57589名女性，從招募的1993-96年開始一直隨訪至2010年。結果發現空氣汙染與乳腺癌風險存在一定的關聯。
圖 1.2 不同方法檢測的空氣汙染與女性乳腺癌風險的關係
在所有女性中的分析結果顯示，乳腺癌風險的增加與LUR和克裡金插值法評估的NOx2（每百萬分之20）濃度增加正相關，但相關性並不顯著，克裡金插值法評估的PM10、PM2.53）濃度同樣如此。難道空氣汙染對於女性的乳腺癌風險沒有影響？
圖 1.3 距離道路較近的女性乳腺癌風險更高
進一步的分析發現，居住在主要道路周邊500米以內的女性，其乳腺癌風險與空氣汙染出現了顯著的關聯。
研究顯示，裡金插值法評估的NOx（HR 1.35, 95％CI 1.02-1.79）、NO2（HR 1.44, 95％CI 1.04- 1.99），PM10（HR 1.29, 95％CI 1.07-1.55）和PM2.5（HR 1.85, 95％CI 1.15-2.99）濃度的增加與乳腺癌風險的增加顯著相關。而由LUR模型測定的NOx（HR 1.21, 95％CI 1.01-1.45）和NO2（HR 1.26, 95％CI 1.00-1.59）濃度增加同樣會推高女性乳腺癌風險，估計風險增加的程度在21%-85%不等。
圖 1.4 空氣汙染對不同種族、不同亞型乳腺癌風險的影響
亞組分析的結果顯示，PM10濃度每增加10μg/m3則所有女性的ER-/孕激素（PR）-乳腺癌風險可能會增加25%（HR 1.25, 95%CI 0.96-1.63），其中對於日裔美國人的影響最大（HR 3.90, 95%CI 1.34-11.39）。ER+/PR+乳腺癌風險與NOx濃度增加相關；ER-/PR-乳腺癌風險與NO2濃度增加有關，與PM10和PM2.5濃度增加則顯著相關。
研究指出，總體上LUR評估的氮氧化物和主要道路附近的空氣汙染物與乳腺癌風險有關，對於不同中去和不同亞型的乳腺風險評估中也出現了有意義的結果。不過，還是有必要繼續使用不同的評估方法、在不同種族的人群中探索環境中空氣汙染對不同亞型乳腺癌風險的影響。
REF:
Cheng I, Tseng C, Wu J, et al. Association between ambient air pollution and breast cancer risk: The Multiethnic Cohort Study. Int J Cancer. 2019 Mar 28. doi: 10.1002/ijc.32308.?
02
乳腺癌治療反應如何？
全新顯影劑了解一下！
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2769.
Key point
細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑製劑與聯合內分泌治療是雌激素（ER）陽性轉移性乳腺癌的重要治療方法，不過目前尚未出現預測這一方案療效的非侵入性方法。最近來自美國賓夕法尼亞大學的研究評估了兩種新的核素顯影劑18F-FLT和18F-ISO-1在檢測治療反應上的作用。同時使用兩種顯影劑能夠達到互補的效果，18F-FLT對腫瘤細胞S期的變化更為敏感，而18F-ISO-1則對細胞周期停滯相關的變化更為敏感。這兩種顯影劑的聯合應用或能夠取代組織Ki-67檢測的侵入行方法，無創地為ER陽性轉移性乳腺癌患者的藥物選擇提供更多信息。
圖 2.1 研究發表在Clin Cancer Res
內分泌治療是治療轉移性ER陽性乳腺癌的主要手段，不過腫瘤的獲得性耐葯一直是治療中的一大挑戰。研究發現，這一耐藥性產生的機制部分與細胞周期調節因子如Rb和細胞周期蛋白-D1的改變有關，並涉及被嚴格調控的CDK4/6。這些改變會導致細胞G1-S期改變並導致後來的細胞周期失調。
最近CDK4/6抑製劑的興起在一定程度上改變了這一情況。CDK4/6抑製劑能夠將腫瘤細胞的細胞周期阻滯在G1期，這一藥物與ER抑製劑聯用時，兩者的協同作用能夠抑製腫瘤細胞生長並最終使其衰老。
圖 2.2 CDK4/6抑製劑和ER抑製劑聯用對細胞周期的影響
不過，這一治療也可能帶來一定的毒性，並非所有的患者均能從這一治療中獲益。為了選擇對於治療更可能對治療出現反應的患者，傳統上需要通過反覆組織活檢的方法來檢測組織中的Ki-67表達。這一侵入性的方法會給患者帶來痛苦，還可能對腫瘤的異質性估計不足，因此需要一種無創、能全面評估腫瘤的方法。最近出現的兩種新的核素顯影劑18F-FLT和18F-ISO-1可能具有這樣的作用。
圖 2.3 CDK4/6抑製劑和ER抑製劑聯用抑製細胞增殖
研究首先使用了6種乳腺癌細胞，分別檢測了這些細胞在聯用CDK4/6抑製劑呱柏西利（palbociclib）和ER拮抗劑氟維司群（fulvestrant）治療1、3、6天后的細胞增殖情況，發現其與這些核素顯影劑的水準有關。呱柏西利敏感的細胞在治療後均被發現18F-FLT的累積並在S期消失，而18F-ISO-1的變化以及G0期的停滯僅在長期治療後才出現。
研究人員指出，兩種核素顯影劑在評估呱柏西利和氟維司群聯合治療時具有互補作用，在未來或能用於無創地評估轉移性乳腺癌患者對於聯合治療的反應，避免了反覆活檢的痛苦以及局限性，為患者帶來更好的治療決策信息。
REF:
Elmi A, Makvandi M, Weng CC, et al. Cell-Proliferation Imaging for Monitoring Response to CDK4/6 Inhibition Combined with Endocrine-Therapy in Breast Cancer: Comparison of [18F]FLT and [18F]ISO-1 PET/CT. Clin Cancer Res. 2019 Jan 28. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2769.
03
乳腺癌患者預後如何？
不如來問問ctDNA吧！
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1038.
Key point
隨著臨床級新一代測序（NGS）方法的逐漸成熟，使用組織和來自血液的ctDNA評估腫瘤患者基因改變成為可能。最近來自美國加州大學醫學院的研究檢測了62名晚期乳腺癌患者的ctDNA，其中38名患者還有組織的NGS測序結果。
對比這些結果發現，ctDNA的NGS檢測結果中能夠發現腫瘤相關的基因改變，最常見的是TP53和PIK3CA基因的改變，還會觀察到EGFR的擴增。當ctDNA與組織的採集時間相差小於6個月時，兩者之間的一致性更高。此外，ctDNA定量檢測還能提供患者的預後信息，基因改變的程度與生存時間有關。
圖 3.1 研究發表在Mol Cancer Ther
乳腺癌可能是最早出現「靶向」治療的腫瘤之一，比如通過切除卵巢和藥物拮抗治療激素受體陽性的乳腺癌患者，對HER2陽性的患者使用相應的抗HER2治療。隨著越來越多腫瘤相關基因改變的發現，腫瘤的精準治療時代漸漸到來，最近的NGS技術的出現，更是大大推動了這一進程。最近的NGS技術主要基於組織以及ctDNA，來自美國加州大學醫學院的研究探索這兩種技術對於乳腺癌治療的意義。
研究納入了62名晚期乳腺癌患者，她們之前接受治療的中位數量為5種。62名患者有基於ctDNA的NGS檢測結果，檢測了54-70個不等的基因，其中38名患者還有組織NGS檢測結果，檢測了236-315個不等的基因。在ctDNA的檢測結果中有42名患者具有特徵性的改變，而組織NGS則在37名患者中檢測出了有意義的改變。
圖 3.2 ctDNA和組織NGS中檢測出的腫瘤相關的基因改變
ctDNA的檢測結果中，中位的有意義改變基因數量為1個（範圍 0-7個），其中最為常見的是TP53（37%）和PIK3CA（23%）基因的改變。組織的檢測結果中，中位的有意義改變基因數量為4個（範圍 0-17個），其中最為常見的也是TP53（37%）和PIK3CA（24%）基因的改變。此外，在11%的ctDNA 患者中還檢測到了EGFR基因的擴增，這一基因改變在組織的檢測結果中並不存在。
圖 3.3 組織和ctNDA的NGS檢測結果稍有差異
比較ctDNA以及組織NGS的檢測結果發現，當兩個樣本的採集、分離時間小於6個月時，兩者之間的一致性會更好。ctDNA能夠檢測到48%在組織中檢測到的改變，而在組織中則能檢測到ctDNA中48%的改變。在排除了ER和ERBB2 改變，僅考慮其他具有可能臨床意義的改變時，兩者結果之間的重疊比例可以達到66%和95%。研究人員認為兩種檢測方法之間的差異可能與取樣的時間間隔以及腫瘤異質性有關。
圖 3.4 ctDNA定量分析能夠提供患者的預後信息
進一步的研究考慮到了ctDNA的定量檢測結果。分析發現，如果ctDNA的檢測結果中基因改變的較多的患者往往預後會更差。具體而言，對於存在大於1個基因改變佔ctDNA>5%的患者而言，其生存期就會較基因改變佔ctDNA<5%的患者明顯縮短（6.7月 vs 17.9月; P=0.01）。
研究人員認為，這兩種技術能夠提供互補的結果並對患者的預後有一定的提示作用。接下去應該開展前瞻性的隊列研究對比兩種技術的檢測結果並評估它們對於患者預後的影響，從而為乳腺癌的患者的治療決策提供更多有效的信息。
REF:
Shatsky R, Parker BA, Bui NQ, et al. Next generation sequencing of tissue and circulating tumor DNA: The UC San Diego Moores Center for Personalized Cancer Therapy experience with breast malignancies. Mol Cancer Ther. 2019 Mar 29. pii: molcanther.1038.2017. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1038.
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