腸道細菌「左右」藥物活性

三維高通量篩選顯示，某些藥物的有益效果可能是由於藥物依賴的腸道微生物組成改變。

氟尿嘧啶是一種抗代謝藥物，主要用於治療癌症。5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）是結直腸癌的首選藥物。結直腸癌是世界第三大癌症。5-FU及其前葯（如卡培他濱）是尿嘧啶類似物，能夠通過抑製胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TS）來阻礙核苷酸的合成，從而抑製細胞的分裂。儘管基於5-FU的化療很常見，但是並沒有一個固定的可接受劑量，並且不同個體間的葯代動力學特徵差異很大。結果，不良反應頻繁發生（噁心、嘔吐），並且反應率不佳（單葯10%，聯合用藥50%）。5-FU療效/毒性的個體差異由多種因素引起，包括TS、二氫嘧啶脫氫酶、亞甲基THF還原酶、胞苷脫氨酶的遺傳多態性。然而，僅僅根據基因因素不能夠解釋不同大陸上對5-FU的耐受性不同，這提示，環境因素也可能是5-FU發揮作用的關鍵因素。

倫敦大學伯貝克學院的Timothy A. Scott等人確認了腸道菌群是否會影響藥物療效。腸道菌群在不同個體間差異較大。研究人員使用了兩個易於遺傳操作的基因模型——大腸埃希菌和秀麗線蟲。利用這些模型，研究人員進行了三維高通量篩選，來揭示宿主-微生物-藥物間的相互作用。結果發現，微生物能夠增強或抑製氟尿嘧啶的效果，主要是通過藥物間的代謝轉化實現的，其中主要涉及到細菌的維生素B6、B9和核苷酸的代謝。此外，他們還發現，對細菌脫氧核苷酸池的干擾能夠放大5-Fu誘導的細胞自噬和死亡，這主要是由核苷二磷酸激酶ndk-1所調節。

這些數據表明了微生物在調節氟尿嘧啶對宿主代謝影響的兩面性，這導致了藥效的不同。這些結果強調了對宿主腸道菌群調控的重要性，以確保宿主代謝健康和治療疾病。

參考文獻：Cell 2017;169:442-456

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