PD-L1低表達或陰性的肺癌患者能用PD-1類藥物嗎？

越來越多的臨床數據表明，PD-L1的表達是預測PD-1抑製劑療效的重要生物標誌物。一般情況下，PD-L1表達量越高，PD-1抑製劑療效可能越好。

美國國立綜合癌症網路（NCCN）的非小細胞肺癌（NSCLC）指南中指出，如果患者PD-L1表達量TPS≥50%，則推薦一線使用帕博利珠單抗（K葯），但如果僅是表達陽性，TPS≥1%，則推薦二線使用帕博利珠單抗。

這些充分說明PD-L1高表達對晚期肺癌患者應用免疫療法具有決定性作用。

然而，真實世界中PD-L1高表達的患者畢竟是少數，那PD-L1低表達或者不表達的晚期肺癌患者就不能用PD-1/PD-L1抑製劑了嗎？

臨床數據告訴你：答案是否定的。

K藥單葯治療，PD-L1低表達患者總生存期顯著延長

KEYNOTE 042是一項隨機、開放的Ⅲ期臨床試驗，用於探究PD-L1表達水準對療效的影響及PD-L1低表達的患者使用K葯能否獲益。

該試驗共納入3428例無EGFR、ALK突變的初治晚期NSCLC患者，分為K葯組和化療組，各組根據PD-L1表達情況分為3個亞組。

中位隨訪時間為12.8個月。

亞組分析結果如下：

K葯 vs 化療：

中位總生存期（mOS）：

PD-L1 TPS≥50% 20.0個月vs 12.2個月
PD-L1 TPS≥20% 17.7個月vs 13.0個月
PD-L1 TPS≥1% 16.7個月vs 12.1個月

2年總生存率：

PD-L1 TPS≥50% 45% vs 30%
PD-L1 TPS≥20% 41% vs 30%
PD-L1 TPS≥1% 39% vs 28%

中位持續應答時間：

PD-L1 TPS≥50% 20.2個月vs 10.8個月
PD-L1 TPS≥20% 20.2個月vs 8.3個月
PD-L1 TPS≥1% 20.2個月vs 8.3個月

以上數據顯示，PD-L1表達水準越高，使用K葯獲益的可能性越高。但不可否定的是，與傳統化療相比，PD-L1低表達的晚期肺癌患者使用K葯能顯著延長患者生存期，2年生存率也明顯提高。這些充分說明，無論PD-L1表達狀態如何，一線應用K葯治療均可獲益。

K葯聯合化療，PD-L1低表達患者總生存期提高70%

KEYNOTE 189是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在比較K葯聯合化療vs化療一線治療晚期NSCLC的有效性。該試驗共納入616例晚期NSCLC患者，按照2：1的比例隨機分為K葯+培美曲塞+鉑類組和安慰劑+培美曲塞+鉑類組。

研究結果顯示，與安慰劑組相比，K葯+化療組的mOS延長了一倍以上（22個月 vs 10.7個月），中位無進展生存期（mPFS）也明顯延長（8.8個月 vs 4.9個月），客觀緩解率（ORR）提高了近3倍（47.6% vs 18.9%）。

亞組分析結果如下：

K葯+化療 vs 化療

總生存期（OS）：

PD-L1 TPS≥50% 未達到vs 10.1個月
PD-L1 TPS1%-49% 21.8個月vs 10.1個月
PD-L1 TPS<1% 17.2個月vs 10.2個月

12個月總生存率：

PD-L1 TPS≥50% 73% vs 48%
PD-L1 TPS1%-49% 71.5% vs 50.9%
PD-L1 TPS<1% 61.7% vs 52.2%

在PD-L1表達陰性的人群中，相比於單用化療，K葯聯合化療同樣能明顯延長生存期。

K葯聯合化療，PD-L1低表達患者疾病緩解率提高20%以上

KEYNOTE 407臨床試驗是一項隨機、雙盲的Ⅲ期臨床試驗，共納入559例未經系統治療的晚期NSCLC患者，按照1：1的比例分為K葯+化療（卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）組和安慰劑+化療（卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇）組。

研究結果顯示，與安慰劑組相比，K葯聯合化療組mOS顯著延長（15.9個月 vs 11.3個月），mPFS明顯延長（6.4個月 vs 4.8個月），ORR提高了23%（58% vs 35%），K葯聯合化療組患者獲益更多。

亞組結果分析顯示：

K葯聯合化療 vs 化療：

中位無進展生存期（mPFS）：

PD-L1 TPS≥50% 8.0個月vs 4.2個月
PD-L1 TPS1%-49% 7.2個月vs 5.2個月
PD-L1 TPS <1% 6.3個月vs5.3個月

客觀緩解率（ORR）：

PD-L1 TPS≥50% 60.3% vs 32.9%
PD-L1 TPS1%-49% 49.5% vs 41.3%
PD-L1 TPS <1% 63.2% vs 40.4%

1年總生存率：

PD-L1 TPS≥50% 63.4% vs 51.0%
PD-L1 TPS 1%-49% 65.9% vs 50.0%
PD-L1 TPS <1% 64.2% vs 43.3%

PD-1抗體聯合化療能明顯延長晚期肺癌患者總生存期，PD-L1表達水準越高，療效越好，對於PD-L1低表達或不表達的患者同樣可以獲益。

12個臨床試驗數據薈萃分析：無論PD-L1表達如何，肺癌患者應用PD-1/PD-L1抑製劑均可獲益

這是一個大型系統回顧研究，共納入12個臨床3期試驗，綜合分析了NSCLC患者一線使用PD-1+化療與PD-1單抗或化療的療效比較。研究中共有9236例晚期NSCLC患者。

匯總結果顯示：

1. PD-L1 TPS≥50% 免疫聯合化療的mPFS明顯優於化療或免疫單葯，mOS免疫聯合化療及K葯組都明顯優於化療組；

2.PD-L1 TPS 1%-49% K/T葯聯合化療的OS及PFS（HR=0.55-0.68）均優於化療組

3. PD-L1 TPS <1% 免疫聯合化療療效明顯優於化療（HR：0.69-0.74），mOS K/T葯聯合化療療效明顯優於化療（HR=0.60,0.83）。

以上數據表明，PD-L1表達陰性的患者，無論是總生存OS還是無進展生存PFS，免疫聯合化療較化療均得到的極大的提升。

大量的臨床數據和分析給出了一致的答案，無論PD-L1表達狀態如何，應用PD-1單葯治療或者PD-1/PD-L1抑製劑聯合化療均可以使晚期肺癌患者獲益。當然，對於這部分患者，一線使用PD-1/PD-L1治療，需要選擇聯合化療的方案，最大程度提高臨床獲益。

目前，PD-1/PD-L1抑製劑在晚期肺癌治療的應用還在探索中，既往的臨床數據使我們有理由相信會有越來越多的晚期肺癌患者獲益，延長生存期。文章來源於肺癌PD-1及靶向葯臨床招募公眾號：ai幫幫之聲