轉移性結直腸癌姑息治療指南更新解讀

我國結直腸癌(CRC)的發病率和病死率均呈上升趨勢，位居全部惡性腫瘤第5位，2014年新發病例37.0萬，死亡病例18.0萬。由於普查計劃尚未在全國普及，結直腸癌中Ⅳ期比例約為20%～25%，其中相當一部分患者失去根治機會，只能進行姑息性全身治療。針對結直腸癌的綜合診治，國內外學術團體、政府部門制定並發布相關治療指南及規範，臨床醫療工作常用的有美國NCCN指南、歐洲ESMO結直腸癌診治專家共識、《中國結直腸癌診療規範》和《中國臨床腫瘤學會(CSCO)結直腸癌診療指南》等。這些指南和規範基於臨床研究結果及相關臨床實踐經驗進行更新。本文就近兩年轉移性結直腸癌患者的姑息治療內容進行歸納和解讀。

一線治療

近兩年來，結腸左右半之爭是轉移性直腸癌(mCRC)治療的絕對熱點，對於一線治療靶向藥物選擇問題，各個指南的推薦各有不同。2016年在美國ASCO和歐洲ESMO會議上所報導的CALGB/SWOG 80405Ⅲ期臨床試驗，其結果顯示在RAS野生型mCRC中，當原發腫瘤位於左半結腸時，化療聯合西妥昔單抗治療的整體生存優於化療聯合貝伐珠單抗(HR＝0.77；95%CI 0.59～0.99; P＝0.04)；而當原發腫瘤位於右半結腸時，用西妥昔單抗治療的整體生存期短於貝伐珠單抗(HR＝1.36; 95%CI 0.93～1.99; P＝0.10)。結合FIRE－3研究的回顧性亞組分析結果，我們看到：抗EGFR單抗在右側mCRC的獲益較小；而在左側，抗EGFR單抗療效優於抗VEGF單抗；抗VEGF單抗的療效受部位的影響較小，這可能與分子機制有關。基於此，NCCN指南在2017年第一版中做出了以下更新：僅限制了抗EGFR靶向藥物在RAS野生型右半mCRC的一線使用，卻未對左半mCRC的靶向藥物選擇給出傾向性建議，這也是美國NCCN指南頗受爭議的原因所在。與此同時，歐洲ESMO mCRC專家共識並沒有明確限制右半結腸不能一線使用抗EGFR治療，我國CSCO指南也未根據腫瘤部位對抗EGFR治療做出明確的限定，僅在注釋中就左右半結腸癌對抗EGFR治療的療效差異進行了闡述，提醒臨床醫生注意。這是因為在中國開展的TAILOR臨床研究的亞組分析中，右半結腸癌的患者(RAS基因野生型)從西妥昔單抗中的獲益也是明顯的。這是個大樣本而且前瞻性的臨床研究，作為中國人自己的數據，無法否定右半結腸癌應用西妥昔單抗的獲益。

維持治療

國內外指南對一線治療後的維持治療均有推薦，隨著《轉移性結直腸癌維持治療中國專家共識》的發布，這一治療模式在中國得以進一步推廣和規範。所謂維持治療是指晚期一線治療一段時間後，達到最佳療效且處於疾病穩定狀態時，採用低強度、低毒性的藥物持續治療，減少不良反應，提高患者生活品質；並且能夠延緩腫瘤相關癥狀的複發時間，延長患者的無進展生存期。維持治療與持續治療療效相當，但不良反應減少；維持治療療效優於間歇治療，是目前晚期結直腸癌姑息治療提倡的治療方式。

一線治療3～6個月後獲得最大獲益，治療反應為CR、PR、SD的轉移性結直腸癌患者，適合採用維持治療。一般誘導化療2～3個月，大多數患者會獲得最佳療效，4～6個月後部分患者因神經毒性、骨髓抑製等不良反應需停止標準化療，臨床醫生需權衡療效和安全性，決定一線誘導治療時長，目前建議3～6個月。美國NCCN指南則強烈建議在使用FOLFOX或CapeOx化療3個月後停止使用奧沙利鉑，如果出現不可接受的神經毒性則應更早停止，繼續維持方案中其他藥物繼續應用，直至腫瘤進展，已經出現神經毒性的患者不應再使用奧沙利鉑，直至神經毒性接近消失。

在維持治療方案的選擇方面，因各種原因無法使用靶向藥物的患者，可以選用低毒的單葯化療藥物維持治療。卡培他濱在我國轉移性結直腸癌患者人群中已得到了驗證，XELOX序貫卡培他濱患者可得到更多生存獲益。對於化療和靶向藥物聯合治療有效的轉移性結直腸癌患者，推薦選用毒性較低的化療藥物(氟尿嘧啶類)和靶向藥物維持治療，其中貝伐珠單抗＋卡培他濱維持治療的證據最為明確。

後線治療

1．PD－1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用於具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的後線治療

2015年6月的美國ASCO年會公布的一項抗PD－1免疫治療的研究結果，該研究旨在探索MMR(錯配修復)基因狀態指導下的抗PD－1免疫治療對晚期癌症的價值。該Ⅱ期臨床研究納入已經接受目前所有標準治療後失敗的晚期病例，根據MSI狀態將患者分為3組——MSI-H(dMMR)的結直腸癌(CRC)、MSI-L/MSS(pMMR)的CRC以及dMMR的其他惡性腫瘤，給予抗PD－1免疫治療藥物Pembrolizumab治療。主要研究終點是20周時的免疫相關的客觀反應率(irORR)和免疫相關的無疾病進展生存期(irPFS)。結果顯示，dMMR CRC、pMMR CRC和dMMR其他腫瘤3組的20周irORR分別為40%、0、71%; 20周irPFS率分別為78%、11%、67%; dMMR組的中位無進展生存(PFS)和總生存(OS)均尚未達到，而pMMR CRC組的PFS和OS則分別為2.2個月(HR 0.103, P

在2017年V1版《NCCN結直腸癌診治指南》的"轉移性疾病的治療原則"部分，首次將免疫檢查點抑製劑PD－1單抗Pembrolizumab和Nivolumab推薦用於具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的後線治療，標誌著mCRC治療進入了基於分子表型的免疫治療新時代。但mCRC中dMMR患者僅佔5%～8%左右，對於佔絕大多數比例的pMMR患者，免疫檢查點抑製劑類藥物治療可能是無效的；如何尋找其他靶點或者和其他治療(如傳統化療與靶向治療)手段聯用，使得更多mCRC患者獲益將是今後研究的重點。

考慮到PD－1/PD-L1單抗在中國尚未獲得政府批準，因此在CSCO結直腸癌診療指南中尚未做出任何推薦。

2．瑞戈非尼在中國獲批mCRC三線適應證

瑞戈非尼作為一種口服的多激酶抑製劑，以血管生成和間質酪氨酸激酶為靶點，包括人VEGFR2、有免疫球蛋白樣和EGF樣結構域2(TIE－2)的酪氨酸激酶、纖維原細胞生長因子受體1(FGFR－1)、血小板源生長因子受體以及原癌激酶如KIT、RET和BRAF。一項採用瑞戈非尼的隨機(隨機比例2∶1)、雙盲、安慰劑對照、Ⅲ期(CORRECT)研究，760位經標準治療後進展的mCRC患者中與單獨最佳支持治療相比，瑞戈非尼組死亡風險降低23%(瑞戈非尼vs安慰劑：6.4個月vs. 5.0個月；風險比HR＝0.77, 95%CI 0.64～0.94；單側P＝0.0052)。此外，瑞戈非尼組的中位無進展生存(PFS)為1.9個月，安慰劑組為1.7個月(HR＝0.49; 95% CI 0.42～0.58; P

2017年6月的ASCO會議上，中國自主研發的同類藥物呋喹替尼公布了Ⅲ期研究的數據，同樣是在標準治療失敗後的三線mCRC患者中，對比安慰劑取得了OS, PFS和DCR的全面獲益，相信在不久的將來也將得到CFDA的批準，從而為中國患者提供更多的選擇。

隨著新葯的不斷研發和臨床應用，轉移性結直腸癌患者的分類、分層治療理念的推廣，以及MDT團隊建設的進一步加強，一部分轉移性結直腸癌患者可以通過內科強烈藥物治療，並經外科醫生努力獲得R0切除或NED，或能爭取到治癒的機會。越來越多的患者則將通過全程管理的理念獲得帶瘤生存、生命延長的獲益。合理參考各種指南和共識可以幫助臨床醫生做出最適合患者的診療計劃，最終使患者獲得最大利益。

本文來源：中華轉移性腫瘤雜誌, 2018,1(1) : 5-7.

作者：胡涵光 袁瑛 李進 來源：中華醫學網

關注消化，「腸」想「胃」來！