晚期結直腸癌：抗EGFR單抗維持治療可行嗎？| 胃腸食管腫瘤資訊

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胃腸食管腫瘤資訊第12期~

• RAS野生型轉移性結直腸癌：帕尼單抗維持治療劣效於聯合治療；

• 難治性轉移性結直腸癌（mCRC）：瑞戈非尼劑量遞增給葯或是標準給藥方案的可行替代策略；

• CLDN18.2陽性晚期胃或胃食管連接部腺癌：zolbetuximab治療安全有效。

01

RAS野生型轉移性結直腸癌：帕尼單抗維持治療劣效於聯合治療

之前的MACRO-2研究顯示，對於KRAS外顯子2野生型mCRC患者，西妥昔單抗維持治療的9個月無進展生存（PFS）率非劣於FOLFOX-6+西妥昔單抗方案。那麼，對於RAS野生型mCRC患者，帕尼單抗維持治療是否不劣於帕尼單抗聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案？

VALENTINO研究顯示，對於RAS野生型mCRC患者，經4個月的帕尼單抗+FOLFOX-4誘導治療後，單葯帕尼單抗維持治療的PFS劣於帕尼單抗聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案，但後者治療毒性略高。研究結果在線發表於《JAMA Oncology》。

該項開放標籤、隨機、2期非劣效性試驗於2015年7月7日至2017年10月27日在義大利多個中心進行，共納入229例未接受過治療的RAS野生型、不可切除mCRC患者。患者按1：1比例隨機接受帕尼單抗+FOLFOX-4方案一線治療8個周期，隨後接受帕尼單抗聯合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣方案（A組，117例）或單葯帕尼單抗（B組，112例）進行維持治療，直至疾病進展、毒性無法耐受或同意退出。

主要研究終點為B組與A組的10個月PFS率非劣效性。預先設定的非劣效界值為1.515，證明非劣效性的零假設是HR（B vs A）至少為1.515（B劣於A）。

結果顯示，中位隨訪18.0個月。B組 vs A組PFS的HR單側90％CI上限為1.857，超過了預先設定的非劣效界值（1.515），因此無法拒絕B組劣效於A組的零假設，即表明B組劣效於A組。A組10個月PFS率為59.9％，中位PFS為12.0個月；而B組10個月PFS率為49.0％，中位PFS為9.9個月（對數秩檢驗P=0.006，圖1A），均劣於A組。

圖1 治療組患者無進展生存和總生存Kaplan-Meier曲線

此外，A組和B組的總生存（OS）率分別為66.4％和62.4％（P= 0.60，圖1B），無顯著差異。兩組的總緩解率（66.7％vs 67.0％）、疾病控制率（82.9％vs 83.9％）也無顯著差異。

在安全性方面，A組的3級或以上治療相關不良事件（42.4％vs 20.3％）和帕尼單抗相關不良事件（31.8％vs 16.4％）發生率均高於B組。

02

難治性mCRC：瑞戈非尼劑量遞增給葯或是標準給藥方案的可行替代策略

瑞戈非尼為難治性mCRC患者帶來了OS獲益，然而不良反應（如手足皮膚反應、疲勞）過早發生限制了其使用。瑞戈非尼劑量優化研究（ReDOS）顯示，劑量遞增策略是優化瑞戈非尼給藥方法以實現良好治療活性及更少不良事件發生的替代方法，並且可基於這些研究數據在臨床實踐中實施。研究結果近日發表於《The Lancet Oncology》。

該研究在美國39個門診癌症中心開展，納入≥18歲、東部腫瘤協作組體能狀態評分為0~1、隨機、多中心、開放標籤、2期研先前接受標準治療無效的晚期或轉移性結腸癌或直腸癌患者。患者按1：1：1：1隨機分為4組：瑞戈非尼劑量遞增+氯倍他索預防性使用，瑞戈非尼劑量遞增+氯倍他索反應性使用，瑞戈非尼標準劑量+氯倍他索預防性使用，瑞戈非尼標準劑量+氯倍他索反應性使用。主要終點是開始第3治療周期的可評估患者比例。

研究中，瑞戈非尼劑量遞增給葯策略為：起始口服劑量為80 mg/d，若無明顯藥物相關不良反應，每周遞增40 mg，直至160 mg/d）；標準劑量方案為：160 mg/d連續口服21天，28天為一個治療周期。氯倍他索預防性使用是指預先塗抹防止手足皮膚反應，反應性使用則是出現手足皮膚反應時使用。

結果顯示，116例患者可被評估，包括劑量遞增組54例和標準劑量組62例。中位隨訪1.18年。研究達到主要終點：劑量遞增組有43％（23/54）患者開始第3周期治療，顯著高於標準劑量組[26％（16/62），單側p=0.043]。兩組的中位OS（9.8個月 vs 6.0個月，p=0.12，圖2A）和PFS（2.8個月 vs 2.0個月，對數秩檢驗 p=0.38，圖2B）均無顯著差異。

圖2 劑量遞增組和標準劑量組患者的總生存（2A）和無進展生存（2B）

最常見的3~4級不良事件為疲勞（劑量遞增組13％ vs 標準劑量組18％）、手足皮膚反應（15％vs 16％）、腹痛（17％vs 6％）和高血壓（7％vs 15％）。

03

CLDN18.2陽性晚期胃或胃食管連接部腺癌：zolbetuximab治療安全有效

一項多中心、2a期研究MONO顯示，對於CLDN18.2陽性晚期胃癌或胃食管連接部（GEJ）腺癌患者，Zolbetuximab單葯治療有良好的耐受性和抗腫瘤活性，其治療反應率與靶向治療單藥用於胃癌/ GEJ癌症試驗報導的相似。研究結果近日在線發表於《Annals of Oncology》。

Zolbetuximab是一種嵌合IgG1單抗，其與腫瘤細胞表面的CLDN18.2結合，通過抗體依賴性細胞毒性和補體依賴性細胞毒性作用機制誘導癌細胞死亡。

主要終點是客觀緩解率（ORR），次要終點包括臨床獲益（ORR +疾病穩定率）、PFS、安全性/耐受性和zolbetuximab葯代動力學特徵。

結果顯示，共招募了54例患者，隊列1為4例，隊列2為6例，隊列3為44例。隊列1中的3例患者和隊列2/3中25例患者均至少接受了5次輸注。

43例患者有抗腫瘤活性數據，其中4例獲得部分緩解（ORR 9％），6例（14％）疾病穩定，臨床獲益率為23％。在≥70％腫瘤細胞CLDN18.2表達2+/3+的患者亞組中，ORR為14％（4/29）。

圖3 zolbetuximab治療期間的噁心和嘔吐發生情況

關於安全性，治療相關不良事件（TRAE）的發生率為81.5％（44/54）。最常見TRAE是噁心（61％）、嘔吐（50％）和疲勞（22％）。其中，未接受胃切除術的患者更可能報告噁心、嘔吐（圖3A），其發生率隨著重複輸注zolbetuximab時間推移而下降（圖3B和3C）。

參考文獻

[1]Pietrantonio F, Morano F, Corallo S, et al. Maintenance Therapy With Panitumumab Alone vs Panitumumab Plus Fluorouracil-Leucovorin in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 2 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. Published online July 3, 2019.

[2]Bekaii-Saab TS, Ou FS, Ahn DH, et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study[J]. Lancet Oncol. 2019 Jun 28 [Epub ahead of print]

[3]Türeci O, Sahin U, Schulze-Bergkamen H, et al. A multicentre, phase 2a study of zolbetuximab as a single agent in patients with recurrent or refractory advanced adenocarcinoma of the stomach or lower oesophagus: the MONO study[J]. Ann Oncol. 2019 Jun 26[Epub ahead of print]

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