Nature：揭示Shieldin蛋白複合物在DNA修復中起關鍵性作用

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在一項新的裡程碑研究中，來自加拿大多倫多大學、英國倫敦癌症研究所、荷蘭癌症研究院和瑞士伯爾尼大學的研究人員分析了乳腺癌細胞和攜帶著BRCA1基因突變的小鼠。他們利用前沿的CRISPR/Cas9基因操縱技術尋找導致癌細胞對PARP抑製劑藥物奧拉帕尼（olaparib）和talaoparib以及鉑類化療藥物順鉑（cisplatin）產生耐藥性的基因突變。

圖片來自CC0 Public Domain。

通過一番艱苦的實驗，這些研究人員能夠找出導致耐藥性產生的關鍵性基因突變，這些突變對哪些蛋白產生影響，並揭示出這些蛋白在細胞中發揮的作用。他們發現細胞中的一種全新的蛋白複合物能夠保護斷裂DNA的末端並且控制著這種斷裂DNA的修復方式，而且這種被命名為Shieldin的蛋白複合物由新鑒定出的蛋白SHLD1、SHLD2和SHLD3組成。

當保持完整時，這種新發現的Shieldin複合物通過結合到斷裂DNA上，促進癌細胞試圖以一種讓它們對PARP抑製劑和鉑類化療藥物敏感的方式修復它們的DNA。

這些研究人員發現在健康的細胞中，這種複合物附著在斷裂DNA的末端上，因此這種斷裂DNA的「平端（blunt end）」必須被直接地連接在一起，這是一種更快更麻煩的DNA修復方法，而且它有時也是在免疫反應期間製造合適類型的抗體所必需的，因此，當這種蛋白複合物發生突變時，它能夠導致免疫相關疾病。

當將突變引入到這種Shieldin複合物的組分中時，這會阻止這種複合物形成和也會阻止它保護斷裂DNA的末端，這樣細胞能夠通過不同的方法自由地修復DNA，這就意味著PARP抑製劑不再是有效的。具體而言，他們發現，當這種突變被引入時，在實驗室培養的和小鼠體內的癌細胞利用一種替代的方式修復DNA，並且快速地對PARP抑製劑產生耐藥性。

PARP抑製劑是一類非常有前途的藥物，這是因為它們利用了一些癌症的一種主要的弱點---癌細胞利用一種對PARP抑製劑敏感的修復方法修復它們的DNA。而且基於這種脆弱性，傳統的鉑類化療藥物也正在以一種更加針對性的方式加以使用。

PARP抑製劑藥物奧拉帕尼在美國和歐洲被批準用於治療具有BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌，並且看起來有望治療一些攝護腺癌，因此如果經證實Shieldin複合物發生的突變導致臨床治療失敗，那麼這項研究的結果可能對癌症治療產生廣泛的影響。

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