雙免疫聯合治療晚期結直腸癌，有效率高達55%！

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結直腸癌是第三大最常見的癌症，每年全球新發病例數約為140萬例，也是第四大常見的癌症死亡原因。

2017年8月3日，美國食品藥品監督管理局（FDA ）已批準PD-1免疫療法Opdivo（nivolumab）用於既往接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療後病情進展且攜帶錯配修復基因缺失/微衛星高度不穩定（dMMR/MSI-H）的轉移性結直腸癌（mCRC）成人、12歲及以上兒科患者的治療。

在包括結直腸癌在內的某些癌症中，當錯配修復基因缺失或其功能缺失時，即dMMR，會引起MSI-H腫瘤。約有5%的轉移性結直腸癌患者攜帶dMMR或MSI-H生物標誌物，與錯配修復基因正常的腫瘤患者相比，這些患者不太可能從傳統化療中獲益。

對於結直腸癌治療的這項批準，是基於一項代號為CheckMate-142的II期臨床研究。該實驗結果顯示，Opdivo單葯治療dMMR或MSI-H陽性的轉移性結直腸癌，可以使這類患者獲得持久的腫瘤縮小和疾病控制，客觀有效率31%，疾病控制率達到69%。

為了進一步提高免疫治療的效果，研究者們嘗試聯合治療的方法。2018胃腸道腫瘤大會公布了CheckMate-142研究中Nivolumab+ Ipilimumab聯合方案的治療結果。

研究納入了119例既往需接受過系統性的氟尿嘧啶+奧沙利鉑或伊立替康治療的dMMR和/或MSI-H型結直腸癌患者。

入組的患者每3周使用1次nivolumab3mg/kg +ipilimumab 1mg/kg，4個周期治療後每2周使用nivolumab 3mg/kg直至疾病進展、出現嚴重不良反應、患者要求退出試驗或研究結束。主要研究終點是研究者評估的客觀緩解率（ORR）。

結果顯示，研究者評估的ORR為55%，完全緩解率（CR）為3.4%，部分緩解率（PR）為51.3%。無論患者的BRAF、KRAS突變狀態、PD-L1表達狀態或是否為lynch綜合症，均觀察到藥物對患者有療效。

治療相關不良反應是免疫治療的熱點。Nivolumab+ Ipilimumab聯合治療試驗中未發現新的安全問題，主要為腹瀉、疲勞、瘙癢和發熱。與單葯Nivolumab治療不良反應發生率（70%）相比，聯合治療不良反應的發生率為73%，3/4級不良反應發生率略有增加（32%VS 20%）。

2018年7月11日，FDA已經批準Nivolumab+Ipilimumab聯合療法用於氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療後疾病進展微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌。

至此，該免疫製劑聯合療法已經獲準於3種癌症治療：

1、Nivolumab+Ipilimumab組合獲批治療先前未接受治療的（初治的）中高危晚期腎細胞癌（RCC）；

2、Nivolumab+Ipilimumab組合基於無進展生存數據已獲加速批準治療不可切除性或轉移性黑色素瘤；

3、Nivolumab+Ipilimumab組合批準用於氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療疾病進展微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷的轉移性結直腸癌。

參考資料：