腸癌-MSI-H與腸癌的千絲萬縷：貫穿篩查、預後、用藥敏感性

【腸癌】MSI-H與腸癌的千絲萬縷：貫穿篩查、預後、用藥敏感性

結直腸癌是常見的消化道腫瘤，可分為遺傳相關性和非遺傳相關性。

結直腸癌發生的遺傳因素包括染色體不穩定性(CIN)和微衛星不穩定性(MSI)。

遺傳性結直腸癌約80-85%的由CIN引起;而另外15-20%則主要是由MSI引起，包括遺傳性非息肉病性結直腸癌(HNPCC，又稱Lynch綜合征)和散發性結直腸癌。

關於基因錯配修復缺陷(dMMR)和微衛星不穩定性(MSI)的概念及其在腫瘤中的作用和檢測方法等，在之前的文章《【癌症】VIP「入場券」MSI-H/dMMR，抗癌「明星」葯PD-(L)1抗體的特別優待》中進行了較為詳細的介紹，總結來說：

基因錯配修復缺陷(dMMR)-->引起微衛星不穩定性(MSI)-->無法修復的基因在各種外在環境影響下開始突變，越來越多，腫瘤突變負荷增加，進而產生了相關新抗原-->淋巴細胞受到調動，抑製腫瘤生長，形成腫瘤浸潤淋巴細胞。

MSI現象於1993年被Jacobs等人在結直腸癌中首次發現，MSI在腸癌中的重要性及其作用被廣泛研究，主要包括：遺傳性結直腸癌的篩查、預後、化療藥物敏感性以及PD-1/PD-L1抗體藥物敏感性和療效的研究。

01用於相關遺傳性的篩選——林奇綜合征(Lynch Syndrome)

通過大量的研究發現，林奇綜合征，即就是遺傳性非息肉性結腸癌，是一種家族性的常染色體顯性遺傳病，超過90%的HNPCC是由微衛星不穩定引起的，而且大多數HNPCC患者還會發生其他相關的腫瘤，比如卵巢癌，子宮內膜癌等，而且發病年齡都比較早，具有家族聚集性，死亡率也比較高。

篩選林奇綜合征，可以通過增加複查頻率，定期進行隨訪，記錄數據，還可以指導手術方式的選擇，降低發病率和死亡率。美國國家綜合癌症網路(NCCN)推薦結直腸癌患者應接受林奇綜合征篩查。

對於患者的親屬，也應該進行早期篩查，做到早發現、早診斷、早治療，對於疾病的檢測具有前瞻作用。

02預測患者預後

大量文獻報導，MSI-H結腸癌與非MSI-H型結腸癌相比具有獨特的臨床病理學和分子生物學特徵，臨床進展緩慢，淋巴結轉移和遠處轉移較少，預後相對較好，成為臨床評估疾病預後的一個主要指標。

03預測化療敏感性，指導化療方案的選擇

結直腸癌的化療而言，有大量的研究表明MSI狀態對於決定結直腸癌患者是是否應該使用5-FU。

一項研究，根據MSI狀態進行評價，證實5-FU 輔助治療可使MSI-L和MSS患者生存得到改善;然而，在MSI-H患者術後5-FU輔助治療並沒有顯示出有統計學意義的效果，相反5年生存率低於那些僅接受手術治療的患者。

這是因為MMR的缺失會引起腫瘤細胞不能正常凋亡，會產生對於5-FU的抗藥性，降低敏感性，但是，研究結果奠定了奧沙利鉑聯合5-FU化療方案作為MSI-H結腸癌術後的標準輔助治療的地位。

微衛星不穩定性(MSI) 對結腸癌輔助化療患者的總生存時間(OS)及無複發生存時間(RFS)的預測性更為可靠，對化療藥物的精確選擇有重要指導意義。

04預測PD-1/PD-L1抗體治療敏感性

約有5%的轉移性結直腸癌患者攜帶dMMR或MSI-H生物標誌物，與錯配修復正常的腫瘤患者相比，這些患者不太可能從傳統化療中獲益。

近年來，PD-1/PD-L1抗體治療在腫瘤界掀起了巨浪，一時間被冠以「腫瘤明星葯」「抗癌神葯」等名號，作為腸癌重要的生物學指標，MSI水準與PD-1/PD-L1抗體治療的相關研究當然也不能缺席。

在腸癌患者中MSI-H雖然佔比較小，但PD-1/PD-L1抑製劑對這部分患者具有極好的效果。O葯、K葯都對dMMR或MSI-H的轉移性結直腸癌進行了研究：

Keytruda (Pembrolizumab)

2015年NEJM發表的一項研究顯示，結直腸或非結直腸癌MSI-H的患者在PD-1抑製劑Pembrolizumab治療下表現出顯著的改善。在MSI-H 結直腸癌中ORR與20周PFS為40%、78%，然而非MSI-H 結直腸癌分別為0%、11%，明顯低於MSI-H 組。

2017年5月，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準Keytruda (Pembrolizumab)用於包含結直腸癌在內的所有具有MSI-H/dMMR的實體瘤患者的治療。

OPDIVO (Nivolumab)

同年，2017年8月1日，FDA加速批準 OPDIVO (Nivolumab)用於治療12歲及以上，經氟嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康治療後進展的dMMR和MSI-H轉移性結直腸癌患者。

該項獲批基於CheckMate–142研究，一個II期、多中心、開放標籤、單組研究，評估Opdivo對局部確定dMMR或MSI-H轉移性結直腸癌(mCRC)患者的療效，部分患者在此前接受氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康為基礎的化療中或化療後疾病進展、或毒性不耐受。

在所有入組患者(74例)顯示出客觀緩釋率(ORR)32%，包括2.7%的完全緩解率(2/74)，30%的部分緩解率(22/74)。

PD-1/PD-L1對於MSI的熱衷並沒有止步，在今年美國腫瘤年會(ASCO)上，進一步公布了PD-1/PD-L1抗體藥物與MSI的相關研究進展，在之前訂閱號推文《【ASCO】2018年，Pembrolizumab和MSI走到哪一步了?》。

結語

近年來對於MSI的研究已經越來越重視：

通過基因水準的研究，可以找出基因突變的序列，為新的靶向藥物的開發和應用提供重要的依據;

可以通過對於這些腫瘤基因的標記，來對腫瘤進行早期診斷、早期預防;

研究結腸癌的發病人群、發病部位、發病年齡段以及轉移情況，預後作用對於腫瘤的研究有著不可忽略的意義;

並且通過臨床資料對腫瘤進行分型，針對治療，提高治癒率，未來可能會通過基因晶元的研究來進一步治療結腸癌;

所以對微衛星不穩定地更深入的研究也勢在必行。

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