大規模基因篩查有助於精準定位乳腺癌根源

▲ 評估乳腺癌風險的基因篩查經常會產生不確定性結果。

Eric Gaillard攝，路透社

一項大規模研究調查了一個癌症相關基因的近4000種突變，該研究有望幫助精確找到哪些人群有較高患乳腺癌或卵巢癌風險。

人們太需要這些資訊了——數百萬人的BRCA1基因測序結果。BRCA1基因的某些突變與乳腺癌和卵巢癌有關；另一些突變則被認為是安全的。但是，大多數突變的影響尚不清楚，醫生和患者也都無法解讀這些結果。

該項發表在Nature上的研究 在實驗室中檢測了數千種癌症相關突變對細胞存活的影響。這些發現可以幫助醫生解釋突變的意義。例如，一個基因在實驗室條件下阻礙了細胞的基因修復， 那它很可能就與臨床上的癌症有關。

「每位患者是不同的。每位醫生也都不同，」來自華盛頓西雅圖Brotman Baty精準醫學研究所的遺傳學家Jay Shendure教授說，他是這項研究的合作者之一，他說道。「但如果我的家庭成員有這樣的突變，我會使用這些資訊嗎？當然會。否則，就沒有別的資訊（參考）了。」

不確定的未來

美國醫學遺傳學和基因組學學院（ACMGG）認可大約60種基因突變篩查後可以指導醫療乾預措施，以預防或降低疾病影響。 然而，當發現（這些基因突變以外的）不尋常的基因序列時，人們往往無法解釋這這些結果。

「這些突變非常可怕，」佛羅裡達坦帕Moffitt癌症中心的遺傳學家Alvaro Monteiro說，「結果就變成了：『好吧，你身上有異變，但我們不確定它到底是什麼。』」

失聰的遺傳分析是典型的例子，大約有一半接受過此類檢測的人結果發現他們攜帶的突變基因意義不明。麻省理工學院和哈佛大學的遺傳學家Heidi Rehm說:「在所有的基因檢測領域，這無疑是一個醫學挑戰。」

BRCA1基因的不確定性尤其高：在檢測發現存在BRCA1基因突變且提示患癌風險增加的女性中，部分女性會選擇進行切除乳房和卵巢的手術。但Rehm 解釋道，在BRCA1中有超過2500個已知突變，意義仍不確定。

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為了解決這個問題，Shendure和Brotman Baty精準醫學研究所的遺傳學家Lea Starita決定利用細胞沒有功能性BRCA1蛋白（對於DNA修復非常重要）就會死亡這一點。 他們採用CRISPR-Cas9基因編輯一批細胞，讓他們各自攜帶BRCA1基因所有可能的突變類型，然後觀察哪些細胞仍然能夠存活下來。

該項篩查覆蓋了BRCA1區域中幾乎所有可能的單個DNA鹼基突變，而且已知這些突變對相關蛋白的功能至關重要。在有臨床數據的病例中，實驗室結果與臨床結果的相關性超過96%。

Monteiro說，這種方法可以擴展到其他一些疾病相關基因，特別是對DNA修復很重要的癌症相關基因。

理想情況下，這些基因突變數據將與其他遺傳資訊相結合，但是罕見序列可能無法獲得這些關聯數據。 Starita表示，在這種情況下，患者及其醫生決定如何解釋結果。 她指出，有些人可能會選擇進行進一步的癌症篩查，以儘早發現腫瘤。

Monteiro說，最終，研究人員可能會將這些實驗室結果（例如來自CRISPR篩查的結果）直接納入突變分類模型。但他也指出，這個領域往往是保守的，並且可能需要更多的證據才能做出改變。

「這是一個非常棘手的問題，」他表示。「一旦我們對某個癌基因突變進行了分類，我們就不願意在改動了。」

參考文獻：

Findlay, G. M.?et al.?Nature?https://doi.org/10.1038/s41586-018-0461-z (2018).

原作者：Heidi Ledford

譯者：YOYO

校對：海面書

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