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分子診斷+影像診斷=雙向評估肺癌。查分子，更精準。篩影像，有保障。

整理｜LCC

肺癌是中國的「天地第一號」癌症。

對於這個「頭號殺手」，治療很重要，早期篩查更重要。

11月16日，廈門召開的中國肺癌防治聯盟和亞太肺結節診治高級學習班上，解放軍總醫院第三醫學中心的鄧笑偉教授就「如何利用好影像學診斷和分子診斷這兩把武器」作了詳細講解，讓我們一起看看怎樣做好早發現、早診斷、早治療的肺癌"三早"預防工作。

圖1：鄧笑偉教授

影響肺癌歷史的結論：LDCT win!

2011年，NSLT-1(National Lung Screening Trial, 美國國立肺癌篩查研究)在醫學聖堂《新英格蘭醫學雜誌》發布重磅RCT結果^[1]，來自33個醫學中心超過5萬例受試者歷經2年入組，5年跟蹤，最終得出結論：

1. LDCT（低劑量螺旋CT）篩查可使肺癌死亡率降低20%；

2. 低劑量螺旋CT比X光降低了20%的肺癌死亡率（p=0.004），降低全因死亡率6.7%（p=0.02）；

3. LDCT肺癌檢出率是X光的4-10倍。

圖2：NSLT-1研究

這篇文章被譽為足以影響肺癌歷史的為數不多的重要文獻之一，除此之外還有兩個大型肺癌篩查研究I-ELCAP和NLST，使得LDCT從試驗走向臨床，走入指南，走進美國醫保。

CT篩查，收益與風險並存

隨著CT檢查的推廣，長期異塵餘生暴露帶來的潛在風險也不得不納入臨床考量中：

1. 長期的每年CT複查不可避免地增加了異塵餘生暴露的風險；

2. 高檢出率意味著大量的肺小結節被發現，假陽性鋼彈96.4%；

3. 我們該拿檢出的小結節怎麼辦？早期肺部結節並不全是肺癌，肺小結節肺癌惡性概率為0.5%-3.6%，發現並手術的肺小結節包括大量惰性肺癌，可能造成過度乾預；

圖3：肺小結節肺癌惡性概率

4. CT檢查也有自己的「盲點」，尤其是早期中央型肺癌、肺門增厚、肺結核疤痕等。

2018年NCCN指南^[3]推薦50歲重度吸煙高危人群行肺癌篩查，而中低危患者不常規推薦。告知民眾CT篩查的風險和收益，與被檢者共同決定是否行肺癌篩查，是每一個醫者的職責所系。

圖4：2018 NCCN指南

分子診斷，現敵於無形的「另一雙眼睛」

有沒有一種方法，可以彌補CT的不足，甚至在CT發現腫瘤病灶之前，就檢測到癌症的存在呢？

七種肺癌自身抗體是什麼，有什麼作用？

1. 七種自身抗體分別是 GAGE 7、PGP 9.5、CAGE、MAGE A1、SOX 2、p53、GBU 4-5自身抗體^[4、5]。

圖5：七種自身抗體

2. 癌變細胞進入人體後，激發免疫系統產生自身抗體等一系列的抵抗腫瘤細胞的防禦反應過程，稱為腫瘤免疫應答^[6]。能引起免疫應答的性能成為 免疫原性。

3. 不同於傳統腫瘤標誌物（在腫瘤細胞核正常組織都存在的腫瘤相關抗原），七種自身抗體為腫瘤細胞特有，不存在於正常細胞上的腫瘤特異性抗原。因此具有強免疫原性。

4. 尤其在癌症發生早期，血清中自身抗體水準遠高於抗原水準。由於抗原-抗體反應的高特異性和高敏感性，可以在極低的濃度下被準確檢測到^[7]。

7種肺癌自身抗體在肺癌早期診斷中的意義是什麼？

研究一：2014年美國研究者針對梅奧診所CT肺癌篩查的隊列研究， 肺癌自身抗體能在確診之前5年檢測到。證明 肺癌自身抗體有重要的肺癌預警價值^[8]。研究二：2017年英國一項研究，在10年中對202638名絕經後女性進行每年一次的自身抗體檢測，發現在診斷前平均4年，已經能檢測到自身抗體的存在^[9]。

7種肺癌自身抗體不僅可以「預警」肺癌，還可以協助鑒別肺小結節良、惡性。

研究一：2015年，ATS公布了對美國296例肺小結節3年跟蹤隨訪的結果，七種自身抗體譜針對4 mm-20 mm的LDCT篩查後肺小結節，檢測聯合風險模型有 97%陽性準確率^[10]。

研究二： 2012年NHS（英國國家健康服務機構）開展了基於7種肺癌自身抗體的大規模血液篩查研究項目，初步推薦19例肺結節患者進行手術，手術證實肺癌16例，準確率84%。最終數據預計2019年公布。

圖6：NHS分子血液篩查研究項目

研究三：在中國2848例多中心RCT中，7抗體檢測在 鱗癌、腺癌、小細胞肺癌中的敏感性分別為 64%、60%和55%；8 mm以下肺小結節準確率 91.9%；對 磨玻璃結節、亞實性結節、實性結節的陽性準確率分別為 92.3%、91.7%和93.5%。區分肺部良性疾病與肺癌， 特異性89%^[4、11]美國胸科協會在2017年對「分子監測應用於肺癌篩查」形成共識：分子診斷一方面可以選擇需要CT篩查的人群，另一方面可以對CT篩查出來的肺小結節進行良惡性管理，最大限度避免活檢的局限性和過度治療^[12、13]。

目前7抗體檢測已進入美國商業醫保，已有超過12萬肺小結節病人接受檢測。在2015年，中國CFDA也批準肺癌其中自身抗體檢測上市。目前已進入全國100家三甲醫院。

建立適合中國國情的肺癌篩查模式

肺癌已經成為我國惡性腫瘤致死的首要原因（中國2017年腫瘤登記數據）。這跟我國吸煙率高、控煙較晚等因素有一定關係。有預測指出未來幾十年我國肺癌發病仍將持續上升。

肺癌一旦進入晚期，五年生存率大大降低，此時的抗腫瘤治療主要是緩解病情。而肺癌篩查正是旨在將腫瘤扼殺在「搖籃」裡，挽救生命。

上世紀80年代初，預防醫學和社會醫學專家就已提出癌症三級預防的概念，衛健委更是強調了「以治病為中心轉變為以人民健康為中心」的新使命。與大洋彼岸相仿，目前我國的CT篩查也呈現「 雙篩（CT+分子檢查）、預防（早期篩查與癌前預防並重）」的趨勢^[14]。

利用好「影像學診斷」和「分子診斷」這兩把「武器」，在出現臨床癥狀前進行風險評估、早期篩查和早期乾預，是我國預防肺癌、健康管理下一步工作的重點。

圖7：建立適合中國國情的肺癌篩查模式

參考文獻：

1.Aberle DR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365:395-409.

2.Devaraj A. Missed cancers in lung cancer screening – more than meets the eye. European Radiology 2015;25:89-91.

3.EA K, SL B, GA E, et al. Lung Cancer Screening, Version 3.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.%A Wood DE. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN 2018;16:412-441.

4.R Y, H W, D Y, et al. Significance of tumor-associated autoantibodies in the early diagnosis of lung cancer.%A Du Q. The clinical respiratory journal 2018;12:2020-2028.

5.http://www.360doc.com/content/17/0525/20/13320289_657243987.shtml

6.AT B, H I, LJ O, et al. Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape.%A Dunn GP. Nature immunology 2002;3:991-998.

7.J Z. How are T(H)2-type immune responses initiated and amplified?%A Paul WE. Nature reviews Immunology 2010;10:225-235.

8.NH K, E B, S A, et al. Autoantibody profiling for lung cancer screening longitudinal retrospective analysis of CT screening cohorts.%A Trudgen K. PloS one 2014;9:e87947.

9.Jett J. et al. P2.13-013 Determination of the Detection Lead Time for Autoantibody Biomarkers in Early Stage Lung Cancer Using the UKCTOCS Cohort. Journal of Thoracic Oncology 2017;12:S2170.

10.Healey G, Murray A, Peek L, et al. Measuring the Improvement in Lung Nodule Cancer Risk Assessment when EarlyCDT-Lung is Applied to a Clinically-Tested High-Risk Cohort.

11.S Z, T J, Y H, et al. Early detection of lung cancer by using an autoantibody panel in Chinese population.%A Ren S. Oncoimmunology 2018;7:e1384108.

12.Mazzone PJ, Sears CR, Arenberg DA, et al. Evaluating Molecular Biomarkers for the Early Detection of Lung Cancer: When Is a Biomarker Ready for Clinical Use? An Official American Thoracic Society Policy Statement. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 2017;196:e15.

13.R S, G F, A C, et al. Sensitive tumour detection and classification using plasma cell-free DNA methylomes.%A Shen SY. Nature 2018;undefined:undefined.

14.周清華, 王穎, 黃雲超, et al. 中國肺癌低劑量螺旋CT篩查指南（2018年版）. 中國肺癌雜誌 2018.

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