科學家發現成孔蛋白能抑製腫瘤的生長

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有時細胞需要死亡。細胞死亡的過程被編碼在所有高等生物體的基因組中，以殺死癌細胞，並作為發育的正常部分，將大量胚胎細胞塑造成有機體。現在傑斐遜的研究人員發現了一種名為GasderminE的基因，它在許多癌症中被下調，幫助細胞以一種意想不到的方式死亡，而且還可能抑製腫瘤的生長。

「我們發現Gasdermin E在控制癌症生長方面可能很重要，」主持這項新研究的托瑪斯·埃金斯(Thomas Eakins)資助的西德尼·金梅爾癌症中心(Sidney Kimmel Center-Jefferson Health，SKCC)生物化學和分子生物學教授Emad Alemri博士說。

研究人員於4月11日在雜誌上發表了這一發現。自然通訊。

在許多乳腺癌、胃癌和結直腸癌中，Gasdermin E基因的表達明顯低於健康細胞。為什麼癌症會降低這種基因的表達，目前還不清楚。在先前的研究中，阿恩姆裡博士和他的同事發現Gasdermin E參與了細胞死亡程序，當一種叫做caspase-3的細胞死亡酶將它切割。研究人員發現，被切割的Gasdermin E在細胞的外膜上產生洞。這些洞導致細胞膨脹和破裂。科學家們認為類似的機制可能在癌細胞中起作用。

當細胞死亡時，它們會經歷一系列協調的、預先編程的步驟，在一個叫做凋亡的過程中自毀。當阿恩姆裡博士和他的團隊用一種化療藥物來治療癌細胞時，他們發現Gasdermin E通過形成洞來促進細胞凋亡-不僅在細胞膜上，而且在生命所必需的細胞器膜上，線粒體，細胞的發電站。當Gasdermin E在線粒體上戳洞時，它釋放出執行程序化細胞死亡的最後階段的蛋白質。

在Gasdermin E能夠起作用之前，caspase-3必須將一片Gasdermin E剪短，以使蛋白質能夠在膜上形成孔。同樣，caspase-3也必須激活來執行其工作。當阿恩姆裡博士和他的同事從細胞中去除Gasdermin E的表達時，他們發現caspase-3的激活程度要低得多。這一發現意味著Gasdermin E也是caspase-3的另一個「開啟」開關。這一發現表明Gasdermin E和caspase-3參與了加速凋亡的前饋循環，這可能有助於控制癌症的生長。

為了找出GasderminE是否可以控制腫瘤的生長，研究人員從三個癌細胞株中刪除了這個基因。他們發現，沒有Gasdermin E，癌細胞的增殖速度是原來的兩倍。研究人員繼續證明黑色素瘤細胞缺乏GasderminE形式，並在小鼠體內生長更大的腫瘤。相反，當癌細胞保持Gasdermin E的表達時，其生長速度較慢。

「我們發現加斯德明E的細胞生長較少，實際上更容易死亡，」阿恩姆裡博士說。「它們也不會形成腫瘤，而缺乏這種蛋白質的細胞會形成更大的腫瘤，更快地殺死老鼠。」

這一發現表明Gasdermin E限制了腫瘤的生長和發展，並可能成為判斷腫瘤是否快速生長的一種方法。

「Gasdermin E可以作為區分侵襲性腫瘤和非侵襲性腫瘤的標誌，」Alneri博士說。侵襲性腫瘤可能沒有Gasdermin E，但侵襲性較弱的腫瘤可能有更多。同樣，這些信息也可以用來決定如何設計有效的治療癌症的策略。

這一發現也表明Gasdermin E可能是癌症治療的靶點。許多腫瘤抑製Gasdermin E的表達，但化療藥物如倍他濱能重新激活其表達可能是有幫助的。

然而，加斯德明E的表達可以控制哪些癌症，這仍然是一個未知數，阿恩姆裡博士警告說。他說：「Gasdermin E可能控制癌症的生長，並作為一種癌症的生物標誌物，而不是另一種。」