ILCA2018 | 前沿：CDK5抑製聯合索拉非尼可提高晚期肝癌患者治療療效並預防耐葯

目前針對晚期肝細胞癌（HCC）患者的治療方法十分有限，索拉非尼仍是一線治療藥物，但其存在應答率低、不良反應嚴重的問題。索拉非尼對生長因子受體的代償性激活是導致治療應答不佳的重要原因，然而將索拉非尼與生長因子受體特異性抑製劑相結合的方法未能成功。在2018年ILCA年會上，來自德國及澳大利亞的學者的研究表明，通過抑製細胞周期素依賴激酶5（CDK5）可以提高索拉非尼治療應答的效果。

研究者使用基因敲除（siRNA/shRNA, CRISPR/Cas9）方法來評估索拉非尼和CDK5抑製劑聯合治療的功能效應，並臨床測試了CDK5抑製劑。使用基於LC-MS/MS的蛋白質組學技術，對通過抑製CDK5以改進索拉非尼應答的機制進行了分析。 使用HCC組織晶元來驗證上述機制的臨床相關性。此外，還使用了活細胞成像共聚焦顯微鏡和對囊泡性質的精密分析研究了細胞內受體轉運。

研究結果顯示，CDK5抑製劑與索拉非尼聯合在體內及體外實驗中均顯示出對HCC進展的抑製，而這種功能主要是通過降低腫瘤細胞的增殖及遷移能力來實現。HCC細胞通過上調EGFR級聯信號表達來達到對索拉非尼治療的耐受。抑製CDK5可以防止生長因子受體的補償性激活。

值得注意的是，上述功能效應受到CDK5的新型作用方式的調節：CDK5抑製劑干涉了細胞內轉運，並引起了細胞內分泌小泡的增大及各種運載蛋白的積累，這也對生長因子受體信號傳導產生了重要影響。與對生長因子受體的特異性抑製相反， CDK5抑製劑是一種全面阻斷索拉非尼引起的生長因子受體代償性激活的方法。

基於上述結果，研究者認為CDK5抑製劑是一種可有效提高索拉非尼應答並防止治療耐受的有效方法。目前，Dinaciclib作為CDK5抑製劑，通過了臨床評估且耐受良好。此項研究為索拉非尼和Dinaciclib聯合治療晚期HCC患者提供了依據。