專家關注依洛尤單抗 重燃患者「心」希望

一個 5 歲的小男孩，突發心梗，去世了。

有些患者由於家庭條件困難，無法擔負治療費用，因此放棄治療。

他抓著我的手對我說：「王大夫，生命對我來說太重要了，請您快點給我用上新葯吧！」

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6 月 29 日，首都醫科大學附屬北京安貞醫院王綠婭教授在上海市罕見病防治基金會組織的純合子型家族性高膽固醇血症（HoFH）多學科專家研討會上分享了很多 HoFH 患者故事，令人動容，也可由此看出 HoFH 患者所承受的巨大壓力與病痛折磨，還有對健康的迫切渴望。

HoFH 是一種常染色體（共）顯性遺傳病，是一種罕見病。主要臨床表現是從出生就處於高血清低密度脂蛋白（LDL）膽固醇（LDL-C）水準暴露狀態，因此動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）風險明顯增高。若不接受適當治療，可在兒童及青年期發生心絞痛或心梗，並於 20～30 歲之前死亡。其它臨床癥狀還表現為皮膚/腱黃色瘤、脂性角膜弓等。

可喜的是，2018 年 7 月，依洛尤單抗注射液成為首個在中國獲批用於治療成人或 12 歲以上青少年 HoFH 的前蛋白轉換酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑製劑。這無疑為患者帶來了新希望，也開啟了我國 HoFH 治療的新篇章。2019 年 1 月，依洛尤單抗注射液又添新成果，適應證更為廣泛，成為中國首個獲批用於降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者心血管事件風險的 PCSK9 抑製劑。

疾病負擔嚴重 早診早治改善預後

王教授介紹，家族性高膽固醇血症（FH）是嚴重的遺傳代謝性疾病，主要致病基因包括 LDL 受體（LDL-R）、載脂蛋白 B（ApoB）、前蛋白轉換酶枯草溶菌素 9（PCSK9）及 LDL-R 銜接蛋白 1（LDLRAP1）。FH 根據患者從雙親同時遺傳到不同突變基因以及僅從一方遺傳到突變基因而主要分為純合子 FH（HoFH）和雜合子 FH（HeFH）。其具有三大臨床特徵：LDL-C 濃度大幅提升，多部位皮膚黃色瘤，早發動脈粥樣硬化性心血管病。

首都醫科大學附屬北京安貞醫院特聘門診專家王綠婭教授

「目前我國 HoFH 的發病率約為 1/16 萬～1/100 萬，即 1400～9000 例，疾病負擔嚴重。不過，早期診斷和治療可明顯改善患者預後，但目前全世界僅＜10% 的患者得到了救治。」王教授表示。

王教授指出，HoFH 患者的管理目標主要為早期預防動脈粥樣硬化，全面控制膽固醇，早期發現併發症，特別需要關注冠脈開口閉塞和主動脈瓣狹窄。

此外，HoFH 早期確診及隨訪意義重大。王教授介紹，對於患者而言，其是早發冠脈疾病高危人群，病變進展迅速，隨時了解病情變化，可警惕過早發生冠脈事件；對於患者家系而言，基因突變性質決定 LDL-C 水準，LDL-C 水準與動脈粥樣硬化嚴重程度直接相關，通過基因診斷、產前診斷等方式，可實現早期診斷、早期治療。

「及時雨」依洛尤單抗中國獲批 創新療法點燃 HoFH 治療新希望

「由於 HoFH 患者 LDL-C 水準高於常人數倍，且現有治療方式較為局限，大多數患者無法有效控制 LDL-C 水準以避免心血管事件。但是，PCSK9 抑製劑為 HoFH 患者的降脂治療打通了一條路，是降脂治療方式的一種突破。」 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陳楨玥教授介紹，PCSK9 通過與肝細胞表面的 LDLR 結合，降低了肝臟從血液中清除 LDL-C 的能力。而 PCSK9 抑製劑依洛尤單抗通過抑製二者的結合，增加了能夠清除血液中 LDL 的 LDLR 數目，從而降低 LDL-C 水準。

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心內科陳楨玥教授

「其可與飲食療法和其他降低 LDL 的治療方式（如他汀類藥物、依折麥布、LDL 分離術）聯合應用，實現機制互補，以進一步降低 LDL-C 水準，進而減少心血管事件發生。」陳教授介紹。

值得關注的是，依洛尤單抗的有效性及安全性在 HoFH 患者和極高危 ASCVD 患者中均已得到證實。TESLA-B 研究顯示，與安慰劑相比（治療 12 周時），依洛尤單抗可進一步降低 HoFH 患者 LDL-C 水準達 31%。TAUSSIG 研究顯示，依洛尤單抗可持久降低 HoFH 患者 LDL-C 水準，同時可有效降低 HoFH 患者脂蛋白 a，且安全性良好。另外， FOURIER 研究結果表明，依洛尤單抗在他汀的基礎上進一步使 ACSVD 患者的複合心血管事件風險降低 15%。

「依洛尤單抗的創新之處不僅在於其作用於與其他降脂藥物不同的靶點，通過聯合應用可實現機制互補。更重要是，其不能進入細胞內，只是在細胞表面與受體結合，因此不會帶來過多的代謝性影響。此外，由於其是大分子，無法通過血腦屏障，也就不存在對於中樞神經系統的影響。」陳教授解釋了依洛尤單抗的創新性以及安全性得以保證的機理，並指出，由於其是注射劑且患者可自行注射，無需每天服用，患者的依從性和耐受性也更高。

讓罕見病患者用得上藥 用得起葯

「罕見病患者中 80% 為遺傳性疾病，至今發現可治療的約佔 6%，目前也就 300 多種。罕見病患者的夢想就是用得上藥、用得起葯。」上海市罕見病防治基金會理事長李定國教授表示。這其中自然也包含了 HoFH 患者。

上海市罕見病防治基金會理事長李定國教授

李教授指出，推動罕見病是社會文明進步的象徵，是醫學水準提高的表現，更是三級醫院內涵的體現。「以政府為主導、各方援助的方式是防治罕見病的重要舉措。每一個社會成員都應承擔自己的責任，幫助罕見病患者渡過難關。」

王教授作為致力於 HoFH 治療的專家，談及藥物可及性時略顯激動。「HoFH 是嚴重的遺傳代謝性疾病，一個家庭中有一個患者就會增加巨大的經濟負擔，但由於其遺傳性，無形中又增加了家族患病的風險。同時，HoFH 患者家庭條件多較為貧困，加之疾病防治意識不強，導致用藥不規範，甚至不具備用藥的經濟條件，無疑雪上加霜，令人痛心。」王教授呼籲全社會能夠給予 HoFH 患者更多的關注和幫助，「救治一個 HoFH 患者就是拯救了一個家庭！」

陳教授也建議，HoFH 的防治應從多個方面著手：首先，應培養更多治療 HoFH 的專業醫師，加強對 HoFH 的重視以及早篩早治理念；同時，提高患者疾病防治意識，從上遊進行管理，降低心血管病負擔，改善患者預後；此外，加快創新藥物研發進程，為患者帶來更多希望。

專家心聲

王綠婭教授：我們生活得很幸福，但有一群不幸的孩子，從小就因為膽固醇異常升高而忍受著冠心病的病痛，他們就是純合子型家族性高膽固醇血症患者。希望全社會共同幫助他們實施早診早治，預防冠心病發生。

陳楨玥教授：關注純合子型家族性高膽固醇血症患者的生存狀態，改善臨床預後，即時應用有效治療手段，減少心血管病負擔！