華醫心誠醫生集團專家陳紀言：冠心病調脂治療的目標在哪裡？

冠心病調脂治療的目標一直都是備受關注的問題且存在許多爭議。2019年4月12日，在第21屆中國南方國際心血管病學術會議（SCC 2019）上，來自華醫心誠醫生集團專家、廣東省人民醫院的陳紀言教授就有關冠心病調脂治療的目標發表了自己的見解。

調脂治療的靶標探索

1913年Anitschkow的動物模型揭示：沒有膽固醇，就沒有動脈粥樣硬化。通過用富含膽固醇的飲食餵養兔，可以誘導出動脈粥樣硬化疾病；無論大體及顯微鏡下均非常類似人類動脈病變。1984年，NIH發布《降低膽固醇預防心臟病共識》，確立了控制膽固醇預防心臟病的地位。該共識的撰寫是基於Framingham、MRFIT等研究結果的證實。隨著膽固醇水準升高，冠心病發生率和死亡率也會隨之增加。LDL-C累積暴露量越大，動脈粥樣硬化斑塊負荷越重，，心血管風險越高。根據2005年14項薈萃分析結果顯示，LDL-C每降低1mmol/L，主要冠狀動脈事件減少23%，主要心血管事件減少21%。由此可見，LDL-C水準絕對降低是相對風險降低的主要預測指標。

2016中國成人血脂異常防治指南指出，臨床上血脂檢測的基本項目包括：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。LDL-C是導致動脈粥樣硬化發生、發展的主要危險因素。2018 AHA血脂管理指南推薦，年齡≥20歲人群應通過LDL-C水準評估ASCVD風險（推薦級別Ⅰ/證據級別B-NR）。大量大型血脂管理RCT研究均將LDL-C水準降低作為ASCVD獲益的研究指標。

LDL-C目標值的變遷

根據他汀的循證探索依據，LDL-C低一點更好；但LDL-C水準能否再低一些？IMPROVET-IT研究顯示，LDL-C降至53.2 mg/dL進一步降低CVD事件（Figure 1）；ODYSSEY研究顯示，LDL-C降至37.6 mg/dL進一步降低心血管事件（Figure 2）；FOURIER研究顯示，LDL-C降至30 mg/dL進一步降低心血管事件（Figure 3）；GLAGOV研究顯示，LDL-C平均降低至36.6 mg/dL，更多患者發生斑塊逆轉（Figure 4）。

Figure 1

他汀+依折麥布與他汀+安慰劑對心血管事件影響的比較

Figure 2

他汀+Alirocumab單抗與他汀+安慰劑對心血管事件影響的比較

Figure 3

他汀+依洛尤單抗與他汀+安慰劑對心血管事件影響的比較

Figure 4

安慰劑組與依洛尤單克對LDL-C降低的比較

2018 CTTC薈萃分析顯示，對於LDL-C已經很低（70 mg/dL以下）的患者，LDL-C進一步降低仍可帶來獲益。根據FOURIER研究亞組分析，進一步降低LDL-C可進一步降低心血管事件，且在LDL-C極低時仍存在相關性。FOURIER極低LDL-C亞組分析，LDL-C＜0.26 mmol/L，更大幅度降低心血管事件（Figure 5）。

Figure 5

LDL-C＜0.26mmol/L與LDL-C＞2.6mmol/L對心血管事件影響的比較

對於LDL-C控制是固定在目標值還是根據危險分層來進行管理？根據FOURIER亞組分析，近期MI、≥2次MI史、多血管病變、合併DM的患者心血管事件風險更高。為了更好管理高危患者的LDL-C水準，2018 AHA/ACC指南中列出極高ASCVD患者的特徵（Figure 6）。

Figure 6

極高風險ASCVD患者的特徵

FOURIER亞組分析顯示，高風險患者使用依洛尤洛單抗的獲益更大（Figure 7）。

Figure 7

依洛尤克與安慰劑對高風險患者獲益的比較

由於重要研究和薈萃分析不斷夯實了膽固醇理論，並推動指南靶標的下降。膽固醇治療的循證探索深刻影響了指南更新，將LDL-C靶目標值降的越來越低。但更低的LDL-C是否更安全？IMPROVE-IT研究顯示，依折麥布/他汀聯合強化降低LDL-C至30mg/dL以下，與較高LDL-C的不良事件發生率相當。FOURIER研究顯示，不同LDL-C水準組安全性事件無顯著差異。OSLER延長研究顯示，5年不良事件發生率並不隨著治療時長的增加而增加。

總 結

經過百年膽固醇探索，LDL-C是當前公認的冠狀動脈粥樣硬化心血管疾病降脂治療首要目標；越來越多循證證據支持，進一步降低LDL-C水準，仍有顯著的心血管獲益；近期MI、既往≥2次MI、合併多支病變以及合併糖尿病的患者心血管風險顯著增加，指南強調高風險的ASCVD患者的LDL-C越低越好；目前已有的循證證據表明LDL-C降至極低水準，並不會顯著增加不良反應。

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（轉自門診新視野）