他汀和非他汀類降膽固醇藥物的新認識

以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或甘油三酯（TC）升高為特點的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危險因素；降低LDL-C 水準，可顯著減少ASCVD 的發病及死亡危險。指南指出，他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石。在中華醫學會第二十次全國心血管年會暨第十二屆錢江國際心血管病會議上，遼寧省人民醫院侯愛潔教授對他汀和非他汀類降膽固醇藥物的新認識進行了介紹。

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他汀類藥物

所有隨機臨床試驗一致證實他汀可降低CVD。在所有降LDL-C的藥物中，他汀類藥物擁有最充分的降LDL-C獲益的循證證據。

他汀治療獲益薈萃分析顯示，高強度他汀治療較中低強度他汀獲益更大。歐美指南一致推薦ACS患者儘早啟動高強度他汀治療。對於使用高強度他汀治療或最大耐受劑量他汀治療後，LDL-C仍≥1.8 mmol/L（≥70 mg/dL）的患者，考慮增加非他汀類藥物進行治療，進一步降低LDL-C水準。

現階段，依折麥布（Ezetimibe）是唯一的膽固醇吸收抑製劑。依折麥布單葯治療（10 mg/d）可使LDL-C降低約18%；與他汀類藥物合用時，降低LDL-C、TG的作用進一步增強。尚未發現有臨床意義的藥物間葯代動力學相互作用，因此，依折麥布的安全、耐受性良好。

IMPROVE-IT研究顯示，辛伐他汀聯合依折麥布可進一步降低LDL-C達16.7 mg/dL（P＜0.001），主要複合終點事件發生率顯著降低。該研究結果支持了膽固醇理論。

2016年中國成人血脂異常防治指南和2017年台灣高風險患者血脂指南建議，若最大耐受劑量他汀治療後仍不達標，可聯合非他汀藥物（如依折麥布）。

FOURIER研究旨在評估他汀聯合PCSK9抑製劑Evolocumab是否能進一步降低心血管事件，並檢驗了長期應用PCSK9抑製劑的安全性和耐受性，同時探索了更低LDL-C水準的優效性和安全性。

結果顯示，對於已知的心血管疾病患者，他汀治療基礎上應用PCSK9抑製劑Evolocumab可安全且顯著減少心血管終點事件。此外，將LDL-C降至現有目標值以下，仍有獲益。該研究證明了降膽固醇是患者獲益的根據機制，進一步夯實了膽固醇理論，也證實了將LDL-C降至30 mg/dL是安全的。

對於FOURIER研究的一些思考：

（1）入選人群的局限性。入選患者是經過優化他汀治療的高危和極高危人群，且他汀治療後LDL-C水準仍高於70 mg/dL。絕大多數中國患者在使用中等強度或高強度他汀治療後能使LDL-C達標，並不需要加用非他汀類降脂藥物，更沒有必要優先考慮嘗試新型降脂藥物。因此，對於中國血脂治療臨床實踐的影響有限。此外，PCSK9抑製劑在中國的研究數據有限。

（2）其他因素的限制。PCSK9抑製劑尚未進入中國，其在歐美國家批準的適應證也有限，主要用於家族性高膽固醇血症患者。而且，PCSK9抑製劑的價格昂貴，藥物經濟學面臨很大的挑戰。由於PCSK9抑製劑目前隻完成了一項大型臨床試驗，其循證證據強度還遠不能與他汀類藥物相比，且長期使用的安全性還需要更多的研究加以驗證。

ACCELERATE研究是一項隨機雙盲試驗，共納入12,000多名心血管高危患者，旨在研究CETP抑製劑Evaceteapib對心血管事件的影響。結果顯示，Evaceteapib儘管降低了LDL-C水準，升高了HDL-C水準，但並沒有減少心血管事件。

該研究提示我們，缺血事件與基線LDL-C和apoB水準相關，這與流行病學數據保持一致，但CETP抑製劑對脂質譜的改變與相關事件的作用並不一致，導致這一現象的原因仍不清楚，使用LDL-C這個替代終點去評估不同藥物機制下的治療還面臨挑戰。

REVEAL研究結果顯示，心血管疾病高危患者在他汀類藥物強化治療基礎上加用Anacetrapib，可使冠脈死亡、心肌梗死或冠脈血運重建的主要複合終點事件風險降低 9%。然而，Anacetrapib降低心血管疾病風險的機制，主要源自降低LDL-C的效應，而非升高HDL-C效應，該研究再一次證實了膽固醇理論。