JACC：沙庫巴曲/纈沙坦作為急性心肌梗死的潛在治療方法

在過去的幾十年間，作用於血管緊張素醛固酮系統（RASS）的藥物，不管是血管緊張素轉化酶抑製劑（ACEI）還是血管緊張素 II 受體拮抗劑（ARB），這些藥物均極大地改善了心衰患者的遠期預後和臨床結局。

近些年來，一個將 ARB 與腦啡肽酶抑製劑（ARNi）整合到一起的新型製劑（沙庫巴曲/纈沙坦，LCZ696）問世，給廣大心衰患者帶來更多福音。

PARADIGM-HF 研究證實 LCZ696 相較於依那普利降低 20% 心衰患者住院率及心血管死亡風險。儘管這一陽性的結果獲得美國 FDA 及歐洲醫學機構的認可，但是鑒於 ACEI/ARB 作為一線藥物用於心衰 30 年的臨床證據以及 LCZ696 在長期使用的安全性上缺乏足夠證據，故仍不能把 LCZ696 作為新的心衰治療首選藥物。此外，人們對於 LCZ696 改善心衰患者預後的機制知之甚少。

近期發表在美國心臟病學會雜誌（JACC）上發表了一篇關於急性心肌梗死和心力衰竭的臨床相關動物模型的研究報告，為 LCZ696 的臨床作用機制和心臟保護作用提供了新的理論支持。

該研究分組如下

紐西蘭大白兔被麻醉鎮靜後通過試驗前手術植入的冠脈球囊擴張阻斷血流 45 分鐘造成心肌梗死，之後抽空球囊進行心肌再灌注，所有兔子共計分為三個試驗組。

梗死心肌保護組，在再灌注治療開始時即隨機給予沙庫巴曲/纈沙坦 (20 mg/kg; n = 9)、纈沙坦 (9.1 mg/kg; n = 8) 或安慰劑 (體積相同的水，n = 9)。心梗後不同時間點測定兔子血清 cTnI 水準，72 小時後將兔子處死並做心肌組織學分析。HFrEF 治療組，在第 6 周前每周通過超聲波心動描記術檢測兔子左心室射血分數（LVEF），如 LVEF ≤ 40% 則可入組，如至第 6 周兔子未出現心功能異常則排除，入組後兔子在第 6 周開始隨機給予沙庫巴曲/纈沙坦 (10 mg/kg，每日兩次; n = 7), 纈沙坦 (9.1 mg/kg/day; n = 7) 或安慰劑 (n = 8)，服用至試驗結束第 10 周將兔子處死並做心肌病理組織檢查。HFrEF 預防組，在再灌注治療開始時隨機給予沙庫巴曲/纈沙坦 (10 mg/kg，每日兩次; n = 9), 纈沙坦 (9.1 mg/kg/day; n = 9) 或安慰劑 (n = 9), 服用至試驗結束將兔子處死並做心肌組織檢查。

研究得出，1. 沙庫巴曲/纈沙坦降低了急性心肌梗死面積和血清 cTnI 水準。

在梗死心肌保護組，沙庫巴曲/纈沙坦與安慰劑相比，沙庫巴曲/纈沙坦和纈沙坦均顯著減少心肌梗死面積，同時高風險心肌梗死面積在三種藥物組無明顯差。但是只有沙庫巴曲/纈沙坦與安慰劑相比顯著降低了心梗急性期 cTnI 水準。

2. 沙庫巴曲/纈沙坦改善了缺血性心肌病所致 HFrEF 的左心室功能且降低了心肌梗死後瘢痕面積。

在 HFrEF 治療組，沙庫巴曲/纈沙坦與纈沙坦和安慰劑相比，顯著提高了兔子 LVEF 值，且這種益處是持續整個試驗過程並在第 10 周達到最顯著差異 (p = 0.016)。在減少心梗後瘢痕面積方面，沙庫巴曲/纈沙坦與安慰劑相比達到統計學差異；與纈沙坦相比未達到統計學差異，但可看出明顯下降趨勢。

3. 急性心梗後長時間給予沙庫巴曲/纈沙坦可預防缺血性心肌病所致 HFrEF。

在 HFrEF 預防組，在該研究各個時間點檢測 LVEF 均顯示沙庫巴曲/纈沙坦組要高於安慰劑組，且兩組間達到統計學差異，且在心梗後 4 周，沙庫巴曲/纈沙坦組 LVEF 值要明顯高於纈沙坦組。雖然纈沙坦相較於安慰劑顯示出升高 LVEF 的趨勢，但是兩組間未達到統計學差異。

沙庫巴曲/纈沙坦與纈沙坦相比，具有減少心肌梗死面積且改善心室重構。而且在心梗所致的心衰預防和治療中，沙庫巴曲/纈沙坦與纈沙坦相比可帶來明顯的短期和長期獲益。腦啡肽酶抑製劑與 ARB 類藥物的結合增加了其抑製心梗後急性及慢性損傷作用。

本研究中未出現腎臟損傷的案例，但考慮到心衰所致腎臟損傷出現緩慢，短期（10 周）觀察不能充分評估腎臟損傷情況，故沙庫巴曲/纈沙坦腎臟保護作用的可能性及作用機制仍需進一步研究。至於沙庫巴曲/纈沙坦在心梗後心衰患者的臨床應用價值，期待正在進行的 PARADISE-MI 研究給予我們最終的答案。

編輯：建波