當一個初出茅廬的小將與世界級種子選手站在同一個賽場上是什麼感覺？緊張？懷疑？擔憂？歌禮給出的答案是——興奮！就像很多賽場上一戰成名的小將一樣，2018年6月，成立不過5年時間的歌禮，帶著首款本土原研一類C肝新葯——戈諾衛橫空出世，以97%的治癒率，給中國近1000萬C肝患者帶來了希望，並在此基礎上多管線布局，成功站到攻克疾病的世界級跑道上。
在第8個世界肝炎日到來之際，我們邀請到了歌禮的創始人吳勁梓博士，來和我們聊聊歌禮在C肝藥物研發中的艱難與跋涉、光榮與夢想。
攀登治癒C肝金標準
C肝是由C肝病毒感染肝臟引起的一種疾病，如不進行控制，容易發展成肝硬化，甚至是肝癌。目前在全球有超過1.8億的C肝病患，長效干擾素聯合利巴韋林持續用藥48周的標準療法曾被視為這些病患唯一的希望。但治癒率介於40-70%的傳統療法，在治療的同時，也給病患帶來了難以耐受的副作用。探索更安全更高效且耐受良好的C肝直接抗病毒藥物，一直是科學界和工業界努力的方向。
2013年初，當歌禮選擇以C肝直接抗病毒藥物戈諾衛作為研發突破口時，C肝的直接抗病毒治療在全球範圍內才剛剛開啟、方興未艾，市面上最佳治療方案的療程都長達48周，且治癒率僅約60-70%。「當時全球範圍內，包括中國，沒有12周療程治癒率超過90%的新葯，我們希望做一個全球的領先者。」讓吳博士和他年輕的團隊都沒有料到的是，這場始於為病患而奮鬥的馬拉松，很快變成了與世界種子選手同場競技的賽跑。
就在歌禮立項戈諾衛的同年底，獲得FDA突破性療法認定的C肝領域重磅新葯索磷布韋在美國上市。治療12周、治癒率高達90%以上，與此前療法相比顛覆性的進步讓索磷布韋樹立了一條卓爾不群的C肝治癒新標準。現實的挑戰擺在歌禮的面前，「12周90%治癒率的索磷布韋上市了，而我們還在研發過程中，這對我們研發策略有很大影響，我們要向前看，給自己定更高的目標。」
在之後四年時間裡，口號裡的一腔孤勇，化為現實中的埋頭苦乾。2018年，歌禮交出了近乎完美的答卷——戈諾衛。戈諾衛是由歌禮開發的具有自主知識產權的新一代蛋白酶抑製劑，通過抑製影響C肝病毒生命周期的NS3/4A蛋白酶，達到治癒C肝的目的。在中國大陸地區完成的3期臨床試驗結果顯示，經過12周治療，戈諾衛在基因1型非肝硬化患者中治癒率達97%，比肩世界一流水準，體外研究顯示，戈諾衛對基因1-6型的NS3/4A蛋白酶都表現出強效活性。
就在歌禮研發戈諾衛的同期，包括吉利德（Gilead Sciences）、默沙東（MSD）、艾伯維（AbbVie）等世界500強葯企都奔跑在C肝新葯研發的跑道中。「在中國，歌禮和世界500強吉利德、默沙東、艾伯維推出的C肝新葯，都做到了用藥12周，治癒率超過95%，這也成為了目前行業公認的慢性C肝治療金標準。我們非常高興，作為一個年輕的創新葯企業，對金標準的形成做出了貢獻。」
披荊斬棘把臨床做到極致
「在2013年前一類創新葯在美國上市後，需要5-8年才能實現在中國上市，我們希望把時間差縮短到3-4年。」歌禮也有機會從頭開發直接抗病毒藥物，但出於讓中國病患更快用上好葯新葯的初心，歌禮走上了引進創新的道路。戈諾衛的原身ASC08來自於羅氏（Roche），在被歌禮引進之前，羅氏在歐美做了一些臨床研究，但沒有中國患者甚至是亞洲患者的數據。對於想要立足本土市場的歌禮而言，引進ASC08不過是行程未半。
「沒有臨床數據，它不是一個葯，它只是一個先導化合物。」從先導化合物到葯，從臨床試驗設計到人群適應症的選擇，外界眼中的理所當然，在吳勁梓看來是最大的創新所在地。平均來說，1、2、3期臨床試驗共需6年的時間，經過大量的臨床試驗後，只有10%的先導化合物能變成產品上市。小步快跑的歌禮顯然是幸運者，從拿到臨床試驗大批件到開出第一張處方，戈諾衛隻用了不到平均一半的時間——2年9個月。在這其中加速審評的改革和MAH制度的試點都給歌禮送來了東風，但更多借勢而起的幸運，來自於歌禮把臨床開發能力做到極致的努力。
「臨床方案的設計，排除標準、入組標準、適應症人群、基因型，這裡面有太多的可以做到極致，一旦錯了就會出現問題。」在爭分奪秒的臨床3期試驗中，按照慣例12周療程的戈諾衛要與48周療程的長效干擾素聯合利巴韋林療法做對照試驗。出於讓中國病患儘早用上C肝創新葯的考量，戈諾衛的研發團隊以臨床2期試驗的數據做支持，申請採用單臂臨床試驗來進行臨床3期試驗，並承諾有信心做到療程不超過12周、治癒率不低於95%。用絕對的實力和破釜沉舟的勇氣，讓戈諾衛的上市時間縮短了近一年，並開創了國內C肝抗病毒藥物臨床3期單臂研究的先河，為加速後續同類藥物的研發上市打下了基礎。
攜手同行者打造「中國新」
2017年9月，變革C肝治療的索磷布韋在中國上市，11月開出第一張處方。7個月之後，與其療效和療程都不分伯仲的戈諾衛緊跟上市，並開出第一張處方，成為中國首款本土原研一類C肝新葯。歌禮用實際行動踐行了縮短新葯上市時間的初心。在吳博士看來，除了自身一路披荊斬棘，戈諾衛的誕生也離不開來自患者的鼓勵和來自合作夥伴的支持。
在歌禮展廳裡有一面牆，貼滿了被治癒C肝患者的案例，一眼望去震撼人心。在外人看來，是戈諾衛賦予了他們新生，在歌禮看來，是他們幫助了戈諾衛的上市。這其中有來自患者的鼓勵：在研發戈諾衛最困難的2014-2015年，當時歌禮尚未完成A輪融資，就有來自井岡山的患者家屬，懷著對戈諾衛上市的期待和迫切用藥的渴求給歌禮送來墨寶，上書「造福患者，情義無價」。這讓吳博士和他的團隊為之振奮，「真的很受鼓舞，知道有患者等著我們的葯。」
也有來自患者的理解：某白領患者在臨床3期12周的用藥試驗治癒過後，因工作繁忙無法接受額外12周的跟蹤隨訪。根據臨床方案規定，這個實際上被治癒的病例，會因為缺乏跟蹤隨訪，被判定為失敗，影響戈諾衛治癒率，繼而拖累中國首款C肝創新葯的上市。在得知自己不參加隨訪，對戈諾衛這樣的創新葯會產生如此嚴重的負面影響後，患者百忙之中積極配合醫生並主動參與了後續隨訪。「參加創新葯臨床試驗的患者，不但有機會能治好疾病，也參與了中國首款C肝創新葯的成功研發。」
在患者之外，吳博士也提到了合作夥伴的支持。「一個葯能否成功上市除了臨床開發以外還要能商業化生產，做100克、1公斤和幾十公斤完全不一樣，所以我們在做臨床開發的同時，也需要不斷優化和完善生產工藝，創造新的知識產權使創新葯能商業化生產。」年輕的歌禮在研發的同時，預見到生產的不易，提前籌備產業化基地，但原料葯的生產中，反應釜的定製、購買和安裝需要很長時間，想要更高效快速地將葯送到患者手中的歌禮找到了葯明康德子公司合全葯業。「感謝MAH政策的東風，也感謝合全的速度，及時地把我們的技術轉移過去，並成功通過了原料葯的生產核查。如果沒有這些前提，可能戈諾衛要再晚三個月上市，不僅耽誤中國病患的治療，還會影響到市場上C肝治療的格局。」
下一個十年，我們會在哪裡？
2018年戈諾衛已經治癒了3000多名C肝患者，談及未來，吳博士提到了產品生命周期管理。「就像蘋果手機的迭代一樣，我們也在迭代更多的C肝新葯，把更高、更好的組合治療方案帶給病患，直到C肝疾病消失。」
那麼，下一個十年我們能消除C肝嗎？對此吳博士和他的團隊感到任重而道遠，「C肝一定會被消除，但需要遠長於10年的時間。」根據WHO對C肝治療的目標，2030年世界範圍內C肝診斷率要超過90%、治療率超過80%、死亡率下降65%。目前看來，實現目標還有一定的距離，仍需要全球科學界和工業界在C肝篩查和治療上攜手努力。
在中國C肝領域一舉成名後，歌禮瞄準了更遠大的平台，在它的研發管線上不少具有全球首創潛力的新葯正在加速推進。「戈諾衛上市就好比我們獲得了全運會的冠軍，未來我們不僅要做中國首創，還要做全球首創，歌禮在根治B肝和治療非酒精性脂肪性肝炎這兩個領域已經站在了世界奧運會決賽的跑道上。在未來的5年裡，歌禮將不斷推出全球首創新葯惠及全球患者。」
感謝歌禮為消除C肝貢獻的力量，也祝福歌禮在世界級賽道上跑得更遠。
本文題圖來自Pexels，作者Mateusz Dach
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