Remember Me ：阿爾茨海默病腳下的英靈

作者：格隆匯· 阿咪老師

編者按：

儘管未能徹底解決癌症的問題，但近年來人類正在逐步攻克癌症那原本堅不可摧的壁壘，相信若乾年後，人們終究可以擺脫癌症的陰影。然而，阿爾茲海默症這些年來的形勢卻非常不妙，新葯研發失敗已成常態。

阿爾茲海默症是老年人群體的常見病，它是一個迷宮，每年有大量的人在那裡迷失。我們無法阻止自己老去，所以我們每個人都面臨著阿爾茲海默症的威脅。

我們希望醫學界能在這一領域取得突破性進展，但局面很不樂觀。由於失敗者太多，資本越來越不願意在這個方向繼續投入，這讓攻克該症的幾率越來越渺茫。

路，究竟在何方呢？

毫無懸念，皮克斯與迪士尼聯手打造的《尋夢環遊記》橫掃各大獎項，拿了第90界奧斯卡金像獎最佳卡通片，主題曲《Remember Me》也拿了奧斯卡最佳原創歌曲，電影以墨西哥亡靈節為靈感，其中一個非常重要的設定是，人死後靈魂依然活在亡靈世界，「真正的死亡」是當人世間不再有人記得你時，身在亡靈世界的你也將煙消雲散，了無蹤影。

電影的結尾，米格彈唱歌曲《Remember Me》，這是埃克托曾深情獻給他的女兒的歌曲，觸發可可記憶跟著唱起來，從抽屜取出相關記事，內有合照中埃克托缺失的臉那一角，她和米格分享她對爸爸埃克托的一些回憶，某種意義上的大團圓結局。

不幸的是，生活中也有一些人，雖然還活著，但是與世界的羈絆已經切斷。

那就是阿爾茨海默病患者。

阿爾茨海默病（Alzheimer』s Disease）由於多發於老年人，且癥狀表現為認知功能退化，人們通常稱為老年癡呆。臨床表現為認知和記憶功能不斷退化，日常生活能力進行性減退，伴有各種神經精神癥狀和行為障礙。通常病情呈現進行性加重，並逐漸喪失獨立生活能力，發病後10~20年因併發症而死亡。

1

珠峰

1901年，當時全世界最著名的精神科診所Asylum for the Insane and Epileptic的精神科醫生Alois Alzheimer接診了一位名叫Auguste Deter的德國婦女，其丈夫Karl描述，在與Auguste結婚的28年內他們一直過著快樂的生活，但八個月前他妻子一系列行為異常引起了他的警覺。

起先Auguste只是有些疑神疑鬼，接著Auguste的記憶力開始嚴重衰退，隨後經常忘記做家務，就連做飯也經常出差錯，接下來的幾個月她開始不斷地在家裡無目的地走來走去。前一分鐘可能她還安靜異常，後一分鐘她就變得無比驚恐，尖叫不止，伸手抓撓其他病人的臉。接下來的幾個月，Auguste逐漸失去了方向感，變得更加健忘和精神錯亂。

她時常看著主治醫生Alois的眼睛，不斷重複著一句話：大概，我已經迷失了自己。

1906年，在Auguste死後，Alois請求將Auguste家屬將其大腦送到他位於慕尼黑的實驗室。第一眼看到Auguste的大腦樣本時，Alois就為這顆大腦嬌小的體積感到詫異，而且大腦皮層存在大量的、可能由神經元死亡導致的組織缺失。當Alois把大腦放到顯微鏡下觀察時，Alois感到更加震驚，整個大腦的神經元之間遍布著深色的顆粒，與周圍的腦細胞形態差別十分顯著。接下來Alois發現了另一個讓他疑惑的現象，在死亡的神經元中存在著另一種深色的，外形類似線性並形成各種纏結的物質。

1906年11月3日，來Alois Alzheimer在圖賓根舉行的德國西南部精神病醫師會議上報告了這個病例。此後數年，Alois並沒有停止他的科研工作，且又發現了另外4個與Auguste病情相似的病例。1910年，Kraepelin在新書Handbook of Psychiatry中首次使用了Alzheimer』s disease（阿爾茨海默病）這一名詞。

關於阿爾茨海默病科研上的歷程，建議去看醫藥魔術方塊雄文：《阿爾茨海默病的新葯研發困局》。

在Alois第一次報告Auguste病例，在Kraepelin第一次使用阿爾茨海默病這一名詞100多年之後，業界對於疾病的認識仍然很粗淺。在這100多年裡，業界提出了澱粉蛋白級聯假說，提出了APOE4假說，提出了Tau蛋白假說，經過的體外實驗、動物實驗，無數的臨床試驗，但到目前為止依然無法解釋疾病的發生機制。

在自然的面前，人類所謂的智慧是如此的渺小，阿爾茨海默病是繼心腦血管疾病和腫瘤之後嚴重危害老年人健康的「第四大殺手」，而且由於目前尚未有逆轉的方法，在和平年代人類預期壽命延長，它越來越成為老齡化社會最燒錢的疾病。

阿爾茨海默病一如世界第一高峰珠穆朗瑪，矗立在疾病領域之巔，巨大的市場太空引領者無數的科研機構、醫藥公司前赴後繼衝擊阿爾茨海默病。

2

英靈

一如峰珠穆朗瑪當地的夏爾巴人常說：「人無法決定是否能登頂，這是珠穆朗瑪峰決定的」。

阿爾茨海默病也一樣，腳下屍骸遍野，只有少數幸運者才能觸碰他的神之領域.....

在阿爾茨海默病領域，新葯研發失敗已是常態。

2012年，輝瑞和強生在2400人的試驗中失敗後，停止了對其AD抗體藥物bapinezumab的研發；2014年，羅氏的gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2016年，禮來公司AD藥物 solanezumab在Ⅲ期臨床試驗最後階段宣告失敗，業界信心備受打擊；2017年2月，默克宣布停止AD新葯Verubecestat的臨床試驗…

特別是2016年禮來 solanezumab的失敗，上10億美金的研發費用打水漂了，可曾記得那一夜醫藥研發圈刷屏的《這次，我們都是禮來人》...需知道禮來可是市值千億美金的行業巨頭，這是那一夜禮來（LLY.N）感人的分時圖.....

全球已經16年沒有AD新葯上市，研發失敗概率逆天...迄今為止，FDA也僅批準了5個用於改善癥狀的藥物，包括4個乙醯膽鹼酯酶（AChE）抑製劑（他克林（副作用過大，如今已不用）、多奈呱齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和1 個天門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑（美金剛）。

即使是AD治療迄今最新藥品，2003年在美獲批上市的美金剛也是上天的饋贈...

早在1966年，Lilly申請了美金剛的化合物專利，作為降糖葯，由於效果較差而弱化了產品的深度開發。1982年，德國Merz公司發現了美金剛的中樞神經系統活性後，開始對其進行了深入的研究。1986年美金剛作為一種癡呆症治療藥物進入臨床試驗。

2003年10月，FDA批準美國Forest公司的美金剛用於治療中度、重度阿爾茨海默病，商品名「Namenda」。2015年5月，Forest的美金剛復方製劑Namzaric （NanemdaXR & 多奈呱齊）在美上市。

一如新基的來那度胺，禮來的培美曲塞，賽諾菲的草酸鉑，輝瑞的西地那非，美金剛也是無心插柳柳成蔭，從1966年申請化合物專利，到2015年治療AD的用途專利屆滿，美金剛在專利的護航下風雨50年，堪稱傳奇。

2002年以來，製藥企業先後投入2000多億美元用於AD新葯研發，然而，在200多項臨床研究中，成功上市的AD藥物僅有1個，藥品研發失敗率高達99.6%。在研發AD新葯的路線上，成功是幸運的，撲街才是大概率的事件，從醫藥魔術方塊全球新葯庫的圖表來看，僅Aβ一個靶點就有8個項目失敗或夭折，更不用提還有AChE、BACE了……

從科學家提出學術假設，到企業砸錢上臨床驗證，是一環接一環的研發生態，是一場接一場的豪賭，燒了數不清的銀子之後，可能只是得出此路不通的悲傷的嘆息，這種產業的生態不是有錢就能迅速堆出來的，時間，積累一樣不可或缺...像禮來這樣的豪門興許還扛得住，像些初創公司，可能賭錯了就關門了，vTv Therapeutics在研的azeliragon在一個III期臨床中療效數據不抵安慰劑，股價暴跌78%......

這些陣亡的研發並不是毫無意義，其最大的意義也許就是證明此路不通，後來者可以吸取經驗繼續前行，一如那些永遠「留在」珠峰的登山者，未能嚇阻登山者，相反，它們成為了挑戰珠穆朗瑪峰的成就所在，登上世界之顛曾經是人類渴望征服宇宙的象徵；更多時候，登山的原因或許隻如同於1924年死於珠穆朗瑪的著名英國登山者 George Mallory 所說的：「因為山就在那裡」。

3

人間

說完情懷，說點實現，現實是醫藥行業是一個被祝福，也被詛咒的行業。

被祝福說的是專利，大筆的研發砸下去，賭中了重磅葯，專利期內壟斷經營，回收研發費用後大賺特賺，如果是攻克了些疑難雜症，還能名利雙收，青史留名。

被詛咒說的也是專利，重磅葯的專利期總會有到來之日，專利懸崖之下，今日的王牌就是明日的死神，要源源不斷的砸錢研發維持優勢，還要時不時被輿論敲打藥物定價的公平性。

這也就決定了，這個行業沒有永遠的小企業，要麼賭錯了消失了，要麼賭對了發家致富；而行業的巨頭在挖坑與填坑中掙扎，核心競爭力反而變成了全球商業化運作能力，研發通過外延來加速，回過頭看全球行業巨頭近幾年的股票回報率其實並怎樣，像吉利德（Gild.O）這種隕石坑在眼前的，只能再一次豪賭併購了。

現實的問題就是，以AD藥物研發的撲街概率，還有多少葯企敢往裡面扔錢？

客觀的說，作為二級狗，如果手裡的葯企突然要新開AD藥物研發，雖然精神上很支持，但是身體還是很誠實的，轉手就賣了，畢竟概率實在是太低了...純商業角度，還有多少勇士敢上？即使萬幸，有人能順利突破，不說治癒，即使是大幅緩解癥狀的新葯，那他怎麼定價都合理了，畢竟行業燒了那麼多錢，研發概率那麼低，競爭格局這麼好...

新葯的定價永遠是公平與效率的博弈，如果按照美國機制的極致效率，完全市場化定價，確實是很鼓勵產業拚命投錢去研發，但是藥物的可及性、公平性就有所欠缺；如果按照印度機制的極致公平，做個精緻的利己主義者，主動的無視專利權益，那對產業研發的打擊是致命性的。

公平與效率是永遠沒有定論的反覆博弈，結論往往隻取決於我們自身的購買力，屁股在那個位置天然就決定了腦子的思考偏好，隻抓住一方來強調就是耍流氓，極端路線都不持久，效率與公平的博弈是在反覆中尋找均衡的。

天使不在人間，人間只有可持續的利益均衡。

不知即將上演的關於藥品的電影，又能在人間掀起何種焦慮...

製造焦慮、擺立場、扣帽子還不簡單，難的是怎整啊......

4

結語

經過了多年的論爭以後，法國衛生部長Agnès Buzyn證實：阿爾茨海默病現有的四種治療藥物（多奈呱齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、鹽酸美金剛）醫療受益不足，醫療保險決定不再予以報銷。

取消報銷的另一個背景是，由於目前的藥物都是不具備可逆轉的治療作用，需要長期服藥，僅在2015年，法國健康保險高達15％的報銷比例支付給了這4種藥物及其仿製葯，這高達9000萬歐元的支出可能就是法國衛生部宣布不報銷的出發點，這就是人間...

至今，阿爾茨海默病依然是無解的，唯一的辦法是預防，定期帶長輩去檢查，聽醫囑。

在新葯研發奇蹟到來之前，除了祈禱，也許能做的就是常聯繫，增加長輩與世界的羈絆。

父親節剛過，《Remember Me》走一個。