2018阿爾茨海默病診治指南

2018 年中國癡呆與認知障礙診治指南（二）：

阿爾茨海默病診治指南

阿爾茨海默病（Alzheimer』s disease，AD）的診斷近三十年來有了很大的進展，在診斷方面，新的標準不斷推出，極大地提高了診斷的準確性，但治療仍以改善癥狀、阻止癡呆的進一步發展、維持殘存的腦功能、減少併發症為主要原則。

一

AD診斷標準

第一個國際公認的AD 診斷標準是 1984 年發表於Neurology 的美國國立神經病、語言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關疾病協會（National Institute of Neurological andCommunicative Disorders and Stroke-Alzheimer Disease and Related Disorders Association，NINCDS-ADRDA）標準。2000 年更新的 DSM-Ⅳ-R 標準也廣為使用。

這兩個標準都包括3 個方面：①首先符合癡呆的標準；②癡呆的發生和發展符合AD 的特徵：隱匿起病、緩慢進行性惡化；③需排除其他原因導致的癡呆。2007 年國際工作組（International WorkingGroup，IWG）在LancetNeurology 發表了NINCDS-ADRDA 診斷標準的修訂版，即IWG-1診斷標準。

新標準打破了既往AD 排除性診斷模式，首次將生物標誌物納入AD 診斷，並提出AD 是一個連續的過程，強調情景記憶損害是AD 的核心特徵。

2011 年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協會（National Institute on Aging-Alzheimer』s Association，NIA-AA）發布了AD 診斷標準指南，即NIA-AA 診斷標準。NIA-AA 診斷標準進一步強調了AD 疾病過程的連續性，病理生理進程在AD 出現臨床癥狀前15～20 年就已經開始，並將AD 分為3 個階段，即AD 臨床前階段、AD 源性輕度認知障礙和AD 癡呆階段。將AD 的臨床前無癥狀階段也納入了AD，這就將AD 的診斷時機大大地前移了。

2014 年IWG 發表了2007 年IWG 標準的修訂版——IWG-2 標準，首次將AD 生物標誌物分為診斷標誌物和進展標誌物。腦脊液β-澱粉樣蛋白（amyloid β，Aβ）和tau、澱粉樣蛋白正電子發射型電腦斷層顯像（positron emission tomography，PET）和AD 致病基因攜帶為AD 的診斷標誌物，而腦結構磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-2-[18F]fluoro-d-glucose，18F-FDG）PET 為AD 的進展標誌物。此外，IWG-2 診斷標準還對非典型AD 和混合性AD 的診斷標準做了詳細的描述。其中，不典型AD 包括後部變異型AD（後皮質萎縮）、少詞變異型AD（logopenic 失語）、額部變異型AD 及Down 綜合征變異型AD。不典型AD 診斷標準見附表1。

以病理檢查為金標準的研究發現NINCDS-ADRDA 很可能AD（probable AD）標準的敏感度較高，為83%～98%，特異度為69%。IWG-1 特異度為93%～100%，但敏感度只有68%。在一個隊列中，NIA-AA 標準診斷很可能AD 的診斷特異度為95.2%，敏感度為65.6%。由此可見，由於納入了診斷標誌物，新一代的AD 診斷標準極大提高了AD 診斷的特異度，但在診斷的敏感度方面與NINCDS-ADRDA 標準相比無明顯改善。目前尚缺乏對DSM-IV-R 和 IWG-2 標準的診斷敏感度和特異度的證據。

【推薦】

臨床AD 診斷可依據1984 年NINCDS-ADRDA 或2011 年版NIA-AA 提出的AD 診斷標準進行診斷（專家共識）。

有條件進行AD 分子影像檢查和腦脊液檢測時，可依據2011 年版NIA-AA 或2014 年版IWG-2 診斷標準進行AD 診斷（專家共識）。

應提高對不典型AD 的診斷意識（專家共識）。

二

AD的治療

（一）膽鹼酯酶抑製劑

膽鹼酯酶抑製劑（cholinesterase inhibitors，ChEI）增加突觸間隙乙醯膽鹼含量，是現今治療輕中度 AD 的一線藥物，主要包括多奈呱齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉鹼甲。多奈呱齊、卡巴拉汀、加蘭他敏治療輕中度 AD 在改善認知功能、總體印象和日常生活能力的療效確切（均為I 級證據）。現有多項研究顯示多奈呱齊、卡巴拉汀對治療中重度AD 也有效果。研究證實 ChEI 儘早使用效果更好，對輕度和中度 AD 患者進行多中心研究，發現輕度AD 治療效果優於中度 AD（Ⅱ級證據）。有研究證實在 AD 治療中使用 ChEI 治療1～5 年內，可延緩 AD 認知障礙衰退的進程，患者的認知功能和總體功能下降程度減慢，優於安慰劑對照組（Ⅰ級證據），且延緩進程的作用與療程呈正比（Ⅰ級證據）。最近一項中國的多中心隨機雙盲安慰劑對照試驗發現，多奈呱齊對重度 AD 治療有效。

ChEI除可改善AD 患者認知功能、整體功能和日常功能外，對精神癥狀也有改善作用。多項隨機、安慰劑對照試驗證實，多奈呱齊、卡巴拉汀對輕中度、中重度 AD 的早期精神行為異常治療有效（Ⅰ級證據）。一項臨床觀察 24周的多中心、隨機、雙盲對照研究，提示卡巴拉汀改善中重度AD 精神癥狀效果較多奈呱齊好，而多奈呱齊耐受性較卡巴拉汀好。一項薈萃分析證實多奈呱齊不良反應較卡巴拉汀少。

大多數患者對 ChEI 具有較好耐受性，部分可出現腹瀉、噁心、嘔吐、食慾下降和眩暈等不良反應。多奈呱齊的不良反應以腹瀉最常見。卡巴拉汀最常見不良反應為嘔吐，最少見不良反應為眩暈。加蘭他敏最常見不良反應為食慾下降，最少見不良反應為眩暈（Ⅰ級證據）。

ChEI治療存在明確的量效關係，劑量增高療效增加，但容易出現不良反應。基於10個臨床試驗進行薈萃分析發現，對於輕中度AD 患者，10mg/d 多奈呱齊治療組對ADAS-Cog的改善要顯著優於5mg/d 治療組。另一項基於國際219個臨床中心進行的多中心隨機、雙盲對照研究提示，多奈呱齊23 mg/d 組可改善較重的AD患者整體認知狀況，尤其對語言和視太空功能改善明顯，治療中出現的噁心、嘔吐、眩暈等相關不良事件23mg組略高於10mg組，分別為73.7%和63.7%（Ⅰ級證據）。卡巴拉汀透皮貼劑和多奈呱齊口崩片改變了給葯途徑，增加了 AD 患者服藥依從性，在不同程度上降低藥物不良反應。由21個國家100 個研究中心參與的IDEAL 臨床研究顯示，10cm2^ 的卡巴拉汀透皮貼劑（又名：利斯的明）與12mg 的膠囊基本等效，胃腸反應較小（分別為7.2%和23.1%）。IDEAL- caregiver研究顯示 ＞70%以上的照料者傾向於使用貼劑。輕中度和重度AD 作為卡巴拉汀透皮貼劑治療的適應證已獲得FDA 批準。卡巴拉汀貼劑療效也存在劑量依賴性，15cm2^貼劑治療AD 患者48 周，患者工具性日常生活能力改善效果優於10cm2^劑量組，同時也有很好的耐受性（Ⅱ級證據）。另一項研究顯示在重度AD 患者的治療中15cm2^卡巴拉汀貼劑對認知功能改善效果優於5cm2^（Ⅱ級證據）。

現有四種ChEI，因作用機制和藥物活性的差異，支持ChEI藥物間轉換治療，如使用一種藥物治療無效或因不良反應不能耐受時，換用其他ChEI，仍可能獲得一定療效（Ⅰ級證據），已有臨床研究報導多奈呱齊治療無效或不能耐受不良反應停葯的患者，換用卡巴拉汀繼續治療仍有效。加蘭他敏無效換用卡巴拉汀治療，仍可獲得療效。

【推薦】

明確診斷為AD患者可以選用ChEI治療（A級推薦）。

應用某一膽鹼酯酶抑製劑治療無效或因不良反應不能耐受時，可根據患者病情及出現不良反應程度，調換其他ChEI 或換作貼劑進行治療，治療過程中嚴密觀察患者可能出現的不良反應（B級推薦）。

ChEI存在劑量效應關係，中重度AD患者可選用高劑量的 ChEI 作為治療藥物，但應遵循低劑量開始逐漸滴定的給葯原則，並注意藥物可能出現的不良反應（專家共識）。

（二）興奮性氨基酸受體拮抗劑

鹽酸美金剛是另一類AD 治療一線藥物，是 FDA 批準的第一個用於中重度癡呆治療的藥物。3項大樣本、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，證實美金剛（20mg/d）治療中、重度AD可改善認知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀（Ⅰ級證據）。研究提示在治療中重度AD 時，美金剛能選擇性改善一些關鍵認知域障礙如語言、記憶、定向力、行為、視太空能力（Ⅱ級證據）。基於12項研究的薈萃分析表明，美金剛有助於提高AD患者的認知能力及醫師總體印象評分。另一項基於6 項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（為期6 個月）的薈萃分析表明，標準劑量的美金剛（20mg/d）有助改善中重度AD患者日常生活能力。一項基於隊列研究資料的薈萃分析也顯示，使用美金剛（10～20mg/d）24 周可顯著減緩AD 患者從中度向重度的進程，有效防治全面功能和認知功能的衰退（Ⅰ級證據）。另一項基於9項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究的薈萃分析也表明，美金剛可降低中重度AD 患者臨床惡化的發生率。

美金剛對中重度AD 患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用（均為Ⅰ級證據）。日本一項針對2項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的薈萃分析表明，美金剛較安慰劑顯著改善中重度AD 患者的精神行為癥狀。一項系統性綜述與薈萃分析發現，美金剛單葯治療可顯著改善AD患者的行為障礙，可使AD患者發生激越的風險降低32%。英國一項大型隊列研究表明，使用美金剛後，抗精神類藥物使用量顯著降低。另一項回顧性隊列研究也提示，美金剛相比ChEI可顯著穩定抗精神類藥物的處方量。2014 年英國的一項針對精神行為癥狀管理的指南指出，美金剛可作為激越與焦慮的一線治療藥物。

一項基於6 個美金剛治療輕中度和中重度AD的雙盲、安慰劑對照臨床試驗的薈萃分析顯示，不同程度AD患者對美金剛治療均有較好耐受性（Ⅱ級證據）。少數患者可能出現噁心、眩暈、腹瀉和激越的不良反應。美金剛與ChEI作用機制不同，兩者在治療中可聯合應用。研究證實美金剛與ChEI合用治療中重度AD，能有效改善患者認知功能及日常生活能力，且與單獨使用ChEI相比，並不增加不良反應發生率（Ⅱ級證據）。相比ChEI 單葯治療，美金剛聯合ChEI 治療可延緩中重度AD患者的認知與功能降低，降低入住養老院的風險，這些獲益隨治療時間的延長而增加。聯合治療可降低顯著臨床惡化的發生率，同時具有良好的安全性與耐受性。相比美金剛單葯治療，美金剛聯合多奈呱齊可抑製中重度 AD患者前額葉區的腦血流量下降，改善患者的總體認知功能與癡呆精神和行為癥狀（BPSD），從而降低看護者的護理負擔。加拿大一項成本效用 Markov模型分析表明，美金剛聯合ChEI比ChEI單葯治療可使AD患者獲得0.26個品質調整生命年，降低醫療成本。2015年歐洲EFNS-ENS/EAN 指南推薦美金剛與ChEI 聯合治療中重度AD。

【推薦】

明確診斷的中重度AD 患者可以選用美金剛或美金剛與多奈呱齊、卡巴拉汀聯合治療，對出現明顯精神行為癥狀的重度AD 患者，尤其推薦ChEI 與美金剛聯合使用（A級推薦）。

必須與患者或知情人充分地討論治療益處及其可能出現的不良反應（專家共識）。

（三）中藥及其他治療藥物

有研究認為中藥含有多種有效成分，具有發揮多種作用靶點的藥理特點，符合AD多因素、多種病理機制的變性病發病特點。有較多的臨床試驗研究了銀杏葉提取物（EGb 761）對AD 的治療作用。臨床研究顯示，銀杏葉提取物（EGb 761）對AD、多發梗死性癡呆和輕度認知障礙（MCI）治療有效，可改善患者認知功能、日常生活能力及癡呆相關癥狀（Ⅱ級證據）。Scripnikov 等發現對很可能AD、合併血管病的可能AD及VaD患者，銀杏葉提取物對緩解淡漠、焦慮、易激惹、抑鬱、譫妄等精神癥狀有益（Ⅱ級證據）。基於36項安慰劑對照臨床試驗進行薈萃分析，其中的10項隨機、雙盲安慰劑對照試驗結果提示銀杏葉提取物療效優於安慰劑對照組，21項試驗提示銀杏葉提取物對改善癡呆患者出現精神癥狀，延緩病程有效（Ⅱ級證據）。但是美國隨訪6.1 年的一項隨機、安慰劑對照、雙盲研究，結果顯示銀杏葉提取物不能有效降低正常老人或MCI 患者出現AD 的概率（Ⅱ級證據）。這一研究結果提示銀杏葉可能對AD 防治有一定效果，但這一結果尚需前瞻性隨機對照試驗的進一步驗證。此外，還有其他散在中藥防治AD 報導，但終因試驗設計缺乏在診斷標準、療效評價等方面的一致性，而缺少足夠的循證醫學證據。

2項針對具有神經保護和神經修復功能的腦蛋白水解物（cerebrolysin）的隨機、對照試驗結果顯示，其對輕中度AD患者認知功能和總體臨床印象有顯著改善（Ⅰ級證據）。近期一項薈萃分析顯示腦蛋白水解物對輕中度AD患者的認知功能、總體臨床印象及總體獲益均有顯著改善（Ⅱ級證據）。有研究提示同樣具有神經保護的代謝增強劑奧拉西坦對於延緩老年人腦功能衰退和提高資訊處理能力有效。一項小樣本的隨機、雙盲、安慰劑對照研究結果顯示，奧拉西坦組治療AD 有效，但由於樣本量小，限制了其研究結果的準確性。基於隨機、安慰劑對照研究的薈萃分析提示沒有充足的證據證實呲拉西坦對AD 有效。

先前研究中曾認為抗氧化劑維生素E 可以延遲AD患者發病的進程，一項針對中度 AD的大樣本、隨機、安慰劑對照研究，服用維生素E（2000IU/d）2 年可延遲癡呆惡化進程，但此試驗中僅有少數服用維生素E 的患者與安慰劑進行對比，因此結論尚待探討（Ⅰ級證據）。與抗氧化劑相似，非甾體類抗炎葯降低AD 發病危險的研究結果也存在爭議。部分回顧性研究及個別未基於隨機原則的隊列研究提示，服用他汀類藥物或降低血清膽固醇可能降低AD發病率。但 McGuinness等對降脂葯防治AD 的隨機、雙盲、對照研究的薈萃分析顯示，他汀類藥物不能降低AD發病風險。2009年該研究組對該資料庫進行更新，統計後結果與2001年結論相同，進一步佐證他汀類降脂藥物無降低AD 發病風險作用（Ⅰ級證據）。

針對臨床醫生廣泛使用的尼麥角林、尼莫地平、司來吉蘭等藥物進行的薈萃分析研究顯示，沒有足夠的循證醫學證據證實上述藥物對改善AD 臨床癥狀有效，但作為ChEI、興奮性氨基酸受體拮抗劑的協同輔助用藥治療AD 可能有益。

近年來國際上開展了多項針對AD病因治療（disease modifying treatment）的臨床試驗，這些臨床試驗主要是針對Aβ的產生、清除及Tau 蛋白的治療，但目前為止仍在研發或臨床試驗階段，未有新葯上市。

【推薦】

與患者交代治療益處和可能風險後，可以適當選用銀杏葉、腦蛋白水解物、奧拉西坦或吡拉西坦等作為AD 患者的協同輔助治療藥物（專家共識）。

（引自：中華醫學雜誌2018 年4 月3 日第98 卷第13 期）

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主編：樂衛東 陳立典 出版時間：2018年9月

ISBN：978-7-03-058682-7 定價：128元

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樂衛東 中組部千人計劃神經病學特聘教授，大連醫科大學附屬第一醫院副院長，遼寧省神經系統疾病臨床醫學研究中心主任。從事神經病學臨床和研究30 余年，曾任美國休斯敦貝勒醫學院神經病學教授，美國休斯敦貝勒醫學院帕金森病研究中心主任，中國科學院上海健康研究所百人計劃研究員，上海交通大學醫學院神經病學研究所所長。在神經變性疾病的發病機制、生物學標記發現及靶向治療等方面取得了較突出的成就。

陳立典 醫學博士，教授、主任醫師、博士生導師。福建中醫藥大學黨委書記；國際物理與康復醫學學會執行委員,中國康復醫學會副會長；康復醫療技術國家地方聯合工程中心主任，國家中醫藥管理局中醫康復研究中心主任；中國中西醫結合學會康復醫學專業委員會主任委員。

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