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禮來終止BACE抑製劑試驗,阿爾茨海默病研發叕陷困局

近兩年,禮來阿爾茨海默氏症(AD)後期藥物開發工作中經歷了一系列的挫折,包括semagacestat、solanezumab以及lanabecestat的失敗。如果該領域看起來沒有合理的機會繼續取得進展的話,禮來似乎已經表明,該公司現在已準備好提前退出BACE抑製劑的研發。

日前,禮來公司終止了一項正在進行阿爾茨海默治療的BACE抑製劑臨床研究,該研究將BACE抑製劑與能夠和大腦澱粉樣沉積物結合的單克隆抗體聯用,評估治療效果。禮來沒有公布具體細節,僅指出藥物為LY3202626BACE IV,單克隆抗體藥物為LY3002813(N3pG mAb。禮來研發交流顧問Nicole Hebert通過電子郵件表示,上述藥物組合被列入TRAILBLAZER-ALZ研究中的一部分,該研究還評估了單獨使用N3pG治療阿爾茨海默病的效果。

LY3202626是一種針對BACE1的有效小分子抑製劑。BACE1是一種β-分泌酶,其切割APP蛋白以釋放C99片段,C99隨後被γ-分泌酶切割期間產生各種Aβ肽。BACE抑製的基本原理是它代表了澱粉樣蛋白級聯的上遊干擾。這種治療方法被設想為長期維持療法,在初始一輪免疫療法後限制Aβ產生,去除現有的澱粉樣沉積物。

LY3002813是從小鼠mE8-IgG2a開發的人源化IgG1單克隆抗體。該抗體識別Aβ(p3-42),一種在澱粉樣斑塊中聚集的焦谷氨酸形式的Aβ。治療開發中的大多數Aβ抗體結合各種可溶性或不溶性物質,但對沉積的澱粉樣斑塊具有低親和力。LY3002813靶向沉積的斑塊本身,清除腦中現有的澱粉樣蛋白負荷,而不僅僅是防止新斑塊的沉積或現有斑塊的生長。一些先前的斑塊結合抗體已被遺棄,因為它們在大腦中引起微出血。據報導,mE8抗體可清除小鼠斑塊而不會引起微出血。

Hebert表示,「此次禮來公司決定放棄該BACE抑製劑的研發是基於幾個因素,包括禮來和其他公司在BACE抑製劑研發過程中獲得的全部安全性和有效性數據。在這樣的背景下,將BACE IV納入本研究以來,潛在的風險/收益已經發生變化。雖然我們將繼續進行N3pG作為單葯治療與安慰劑對照的臨床試驗,但遺憾的是,這種BACE IV的聯合使用給藥方案不適用於患者。」

阿爾茨海默病和其他形式的癡呆已成為一個日益增長的醫療保健問題。在美國,阿爾茨海默病是第6大死因,也是65歲以上人群死亡的第5大死因。預計到2050年,全球患者人數將達到1.135億。該領域是市場最大、最缺乏有效療法的嚴重疾病,也是給患者和看護者帶來的沉重壓力成為社會負擔最重的疾病之一。澱粉樣蛋白β多肽(Aβ)是導致阿爾茨海默症的罪魁禍首,其阻斷神經元之間的傳遞,最終導致神經元死亡。

BACE1(一種分泌酶)是參與生成Aβ的關鍵酶,該β多肽沉積於阿爾茨海默氏病相關的胞外澱粉樣斑塊中。但幾種清除粉狀蛋白的藥物(BACE抑製劑)都未能在臨床試驗中顯示出任何療效。尤其是禮來的solanezumab(一種單克隆抗體,結合澱粉樣蛋白-β肽),可以說是竭盡全力,在失敗兩個三期臨床後又開始了第三個針對最可能觀測到療效的中重度、β澱粉樣蛋白異常患者,並在試驗中間改變臨床終點,但依然沒有擺脫失敗命運。

但禮來並不是唯一一個在BACE領域或阿爾茨海默氏症的研發中遇到挫折的葯企。默沙東公司的BACE1抑製劑verubecestat獲得了負面的中期評估報告,導致該公司最終直接終止了該藥物的3期臨床研究。強生在今年5月也宣布終止了BACE抑製劑atabecestat的II/III期研究,原因是觀察到了該藥物會導致嚴重的肝酶升高,藥物本身的風險/收益不理想。

事實上,BACE和Aβ這兩個靶點都是阿爾海默病研發失敗的重災區,也使得業內對該假說產生了質疑。幾種BACE抑製劑的中期和晚期失敗與阿爾茨海默氏症領域的趨勢相呼應,其中表現出早期承諾的藥物最終在第3階段崩潰。不過,百健和衛材的抗Aβ原纖維抗體BAN2401藥物2期臨床試驗的積極數據又給該領域的研究人員帶來了信心。兩家公司共同發布聲明,BAN2401可能會減緩阿爾茨海默症患者認知能力下降的速度,並逆轉大腦蛋白質的形成導致的神經退行性變化。

文章參考來源:

1、Lilly and AstraZeneca drop BACE inhibitor lanabecestat

2、Lilly"s latest BACE setback embodies obstacles in Alzheimer"s R&D

3、Eli Lilly sweeps the rest of the BACE work out of the pipeline following their latest major setback on Alzheimer"s

4、Bump in the Road or Disaster? BACE Inhibitors Worsen Cognition

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