為何阿爾茨海默臨床試驗接連失敗？

阿爾茨海默病（AD）是在 1906年首次由德國精神神經病學家愛羅斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）發現、並以其名字命名的老年癡呆，這是一種慢性神經退行性疾病，起病緩慢或隱匿，主要臨床表現為記憶力逐漸減退、認知功能發生障礙、行為異常和社交障礙等。

儘管癡呆可能在老年前期發生，但絕大多數癡呆發生於老年期，而且患病率隨年齡增長而逐漸攀升。隨著全球人口老齡化，AD正在成為二十一世紀最大的疾病之一。根據WHO近日發布的最新全球十大死亡原因，AD及其他癡呆症導致的死亡在2000-2016年期間增加了一倍以上，在死亡原因中的排名由2000年的第14位上升至2016年的第5位。

然而，儘管已付出了巨大的科學努力，截至目前美國FDA和歐盟EMA隻批準了5種AD藥物，所有這些藥物都只是對症治療，沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展。這絕對不是缺乏科學嘗試。事實上，從2002-2012年，已開展了超過400個臨床試驗，但只有一種藥物獲得批準，即美金剛（memantine）。

從2012年至今，情況依然沒有多大改變：AD依然是新葯研發的重災區。在過去的幾年中，包括默沙東、輝瑞、強生、禮來、羅氏在內的製藥巨頭在III期臨床試驗中接連失敗。阿姆斯特丹腦研究中心主任Niels Prins評論稱，AD臨床慘敗景象讓人不忍提起，所有疾病修飾療法的臨床試驗都失敗了，有些在II期臨床療效數據存在爭議的藥物被過早地推進至III期階段。

而針對臨床試驗中出現的失敗，最常見的一種解釋是，當患者已經出現AD晚期癥狀時，治療已經為時已晚，臨床試驗應該在輕微早期癥狀的患者中進行。然而，鑒於目前對AD的有限科學認識，如何在AD癥狀出現之前挑選出會患上AD的患者可能是一個巨大的挑戰。

但這些失敗背後可能還有一些其他東西。所有這些試驗的共同點是，它們都是基於所謂的「澱粉樣蛋白假說」。該假說認為，錯誤摺疊的β澱粉樣蛋白在腦中形成斑塊，導致對神經元的損傷，最終導致AD的關鍵因素。基於這一假說，在研的絕大多數AD藥物靶向於這些澱粉樣斑塊的形成。但臨床試驗的結果似乎表明，我們對AD的認識可能一直以來都是錯誤的，而且澱粉樣蛋白假說是形成於上世紀90年代。

當時，澱粉樣蛋白假說對這種知之甚少的疾病做了一個足夠簡單易懂的解釋，這可能是它很快被接受的原因。但是，隨著這些令人沮喪的臨床結果，研究人員已經開始重新審查支持澱粉樣蛋白假說的證據，並質疑其正確性。

一些研究表明，高達40%的老年人大腦中聚集有澱粉樣蛋白斑塊但未表現出任何AD癥狀。在默沙東主導的一項已失敗的臨床試驗中，藥物治療後澱粉樣蛋白斑塊水準確實降低了，但這並沒能轉化為AD癥狀的改善。科學家認為，β澱粉樣蛋白斑塊與某些類型的AD確實有關聯，尤其是早髮型疾病。但對於更為常見的晚髮型AD，關聯似乎很薄弱。

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