導管內原位癌要不要緊？六個因素可預測 | 乳腺癌資訊

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乳腺癌一周資訊第10期，六種因素預測乳腺導管內原位癌（DCIS）後乳腺癌風險，相應標誌物開發或能避免過度治療的風險！

文丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

• 小心！這六個因素或能預測DCIS後的侵襲性乳腺癌

• 謹慎！鑒定出較低風險DCIS患者或能避免過度治療

• 失望！Alpelisib未能改善早期HR+ 乳腺癌患者反應

一

小心！這六個因素或能預測DCIS後的侵襲性乳腺癌

最近來自荷蘭的研究人員進行的一項薈萃分析發現，非裔、尚未絕經、觸診可探及、切緣陽性、組織學級別較高和高p16表達6個因素是是DCIS後發生侵襲性乳腺癌的預測因素。

圖1 薈萃分析發表於Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

隨著乳腺癌篩查的逐漸推開，DCIS的發病率增加了近6倍。由於部分DCIS患者可能會進一步發展為浸潤性乳腺癌，因此在被發現後通常會接受相應的治療，但也有許多DCIS患者實際上並不會出現進展，因而也不會危機生命——這意味著這一部分DCIS患者可能會接受過度治療，但目前尚不清楚哪些因素能夠預測DCIS患者的乳腺癌進展。

研究人員回顧了目前相關的研究，對其進行了系統綜述與薈萃分析，最後納入了40項符合條件的研究，主要涉及被診斷或治療的DCIS患者後續發生浸潤性乳腺癌的風險，每項研究中至少包含10例同側的浸潤性乳腺癌事件，隨訪至少持續1年。

研究人員指出，雖然一再有研究呼籲應當尋找預測DCIS後侵襲性乳腺癌複發的風險預後因子，但目前發現的預測因子沒有一個顯示出足夠的臨床應用價值。此外，現在的指南規定在檢測到DCIS時應該手術切除這一病變，這導致現在幾乎所有DCIS都得到了治療，但人們卻對DCIS的自然過程了解甚少。

而這項薈萃分析則發現了六種具有統計學意義、能夠預測DCIS後浸潤性乳腺癌風險的因素，包括：非裔患者（ES 1.43, 95%CI 1.15-1.79）、尚未絕經（1.59, 1.20-2.11）、觸診可探及（1.84, 1.47-2.29）、切緣陽性（1.63, 1.14-2.32）、組織學級別較高（1.36, 1.04-1.77）以及較高的p16表達（1.51, 1.04-2.19）。

圖2 結果發現了6個預測因素

同時，研究人員提供了這六種預後因素的生物學解釋。DCIS切緣為陽性意味著在切除部位仍然有殘留的腫瘤細胞，這些細胞在切除後可能繼續生長，造成複發。絕經前狀態和非裔本就與較差的乳腺癌預後有關，因此也不難理解其與較高浸潤性乳腺癌風險之間具有關係。此外，能夠被觸診觸及的DCIS更可能是ER陰性、HER2陽性的病變，因而更具有侵襲性；而p16高表達可能意味著p16/Rb信號通路被破壞，這將會導致腫瘤細胞持續增殖，促進DCIS進展為浸潤性乳腺癌。

最後，作者希望今後的研究能夠進一步驗證這一結論，在今後的研究中盡量避免DCIS治療等混雜因素，詳細描述患者群體的特點並將結局事件細化為原位乳腺癌和浸潤性乳腺癌。目前已經啟動的LORD、LORIS和COMET研究已經做了許多改進，在未來這些研究的結果可能最終確定DCIS可靠且具有臨床意義的預後因素。

二

謹慎！鑒定出較低風險DCIS患者或能避免過度治療

DCIS過度治療的問題同樣引起了比利時研究人員的注意。其實僅有50%的DCIS患者會進一步發展為浸潤性乳腺癌，但絕大多數患者還是會在診斷時就接受手術，目前的確缺乏DCIS進展為浸潤性乳腺癌的預後標誌物。除了回顧之前的研究之外，最近來自比利時的綜述提出了一種新的研究策略——將發生原位DCIS複發的患者與保乳手術後發生侵襲性乳腺癌複發的患者進行比較，以發現低風險DCIS患者。

圖3 綜述發表於Int J Cancer

研究人員指出，過去的研究通常會比較保乳手術後發生侵襲性乳腺癌複發的患者以及沒有發生複發的患者，但部分患者沒有出現複發可能是由於她們的治療更為充分。同時，那些所謂出現「複發」的患者中，有一半出現了浸潤性乳腺癌，而另一半則仍然是DCIS，這部分患者的複發可能是由於治療不夠徹底所造成的。這一對於DCIS的治療所造成的混雜在荷蘭的研究人員進行薈萃分析時也被提及，希望在未來的研究中能夠避免。

綜述中提出的新研究策略則能較為有效地規避了這一因素的干擾，目前已經有一項研究採取了比較原位DCIS複發的患者與發生侵襲性乳腺癌複發患者的策略。研究的結果顯示，ER陰性、HER2陽性的原發性DCIS患者更多地出現原位「複發」，但ER陽性、HER2陰性的原發性DCIS患者卻與浸潤性乳腺癌預後不良有關。雖然這一研究策略從邏輯上能夠避免DCIS治療混雜因素的影響，但這一矛盾的研究結果還是令人困惑。

圖4 比較保乳手術後原位/侵襲性複發患者的原發性DCIS病變的特徵

同時，綜述還指出目前臨床實踐中對於DCIS的過度治療導致我們對其自然發展過程缺乏認識。然而，發現DCIS後接受主動監測常常會讓患者感到十分焦慮，最後很可能還是會選擇手術切除。這導致目前的研究難以比較主動監測與立即手術之間的利弊。為此，作者提出了一種折中的方案，即接受組織活檢以評估DCIS發展為浸潤性乳腺癌的風險，但這一手段目前的準確性似乎仍有待商榷，尚不清楚哪些特徵是原位浸潤癌的最重要因素。

綜述認為，乳腺癌的早期診斷對患者有益，但DCIS的診斷也可能會被認為是乳腺癌篩查的負面影響。人們經常會質疑是否每個DCIS患者未來都會發展為有癥狀的乳腺癌，但目前辨別出那些惰性的DCIS仍然是一項重大的挑戰，尋找能鑒定出較低風險DCIS患者的方法或能避免對這些患者的過度治療。

三

失望！Alpelisib未能改善早期HR+ 乳腺癌患者反應

NEO-ORB II期臨床試驗的結果顯示，在來曲唑新輔助治療中加用alpelisib並未改善HR+早期乳腺癌患者的反應，與在晚期/轉移性乳腺癌患者中的結果相反。

圖5 研究發表於Clin Cancer Res

HR陽性、HER2陰性乳腺癌早期患者和局部晚期患者的治療包括化療和內分泌治療，其中新輔助內分泌治療能夠降低乳腺癌的分期並縮小腫瘤體積，以改善患者的手術效果。對於新輔助內分泌治療而言，聯合使用靶向藥物或許能進一步改善治療效果，III期臨床試驗SOLAR-1研究的結果顯示，內分泌聯合靶向治療能改善晚期/轉移性乳腺癌患者的無進展生存期，這一結果鼓勵人們繼續檢測了內分泌聯合靶向治療在早期HR陽性乳腺癌患者中的療效。

II期隨機臨床試驗NEO-ORB研究評估了芳香化酶抑製劑來曲唑聯合PI3KA抑製劑BYL719（alpelisib）對於早期HR陽性乳腺癌患者的療效。研究共納入了257名HR陽性HER2陰性、T1c-T3期的絕經後乳腺癌患者，根據其PIK3CA基因狀態被分配至PIK3CA野生型隊列或PIK3CA突變型隊列，隨機使用來曲唑聯合alpelisib/安慰劑治療24周。

結果發現，使用不同治療患者之間的客觀緩解率（ORR）和病理完全緩解率（pCR）並沒有顯著的差別。在PIK3CA突變型患者中，聯合使用alpelisib或安慰劑患者的ORR分別為43.3％和44.8％，pCR分別為1.7%和3.0%；在PIK3CA野生型患者中，聯合使用alpelisib或安慰劑患者的ORR分別為63.4％和61.0％，pCR分別為2.8%和1.7%。

在安全性方面，alpelisib組中超過5％患者出現了3級或以上的不良事件，其中27%為高血糖，12%為皮疹，8%為斑丘疹。

檢測AKT磷酸化水準以及Ki67水準的結果顯示，在接受不同治療的患者以及不同PIK3CA基因狀態的患者中，Ki67水準的下降都很接近；而在PIK3CA突變型患者中，聯合使用alpelisib能比安慰劑帶來AKT磷酸化水準更大的降低。研究人員認為，AKT磷酸化水準的變化證明alpelisib聯合來曲唑的治療可以有效抑製PIK3CA突變型患者腫瘤中的PI3K信號傳導，然而由於alpelisib治療時間較短且停葯率較高，所以較難解釋Ki67水準的變化。

圖6 AKT磷酸化水準有差異

研究人員最後指出，雖然來曲唑聯合alpelisib能夠改善晚期/轉移性乳腺癌患者的預後，但在HR陽性的早期乳腺癌患者中的結果卻並不盡如人意，在為期24周的新輔助來曲唑治療中加用alpelisib並未改善其預後。由此可見，與複發/轉移性乳腺癌相比，早期的PIK3CA突變乳腺癌對PI3K信號傳導的依賴性較小，腫瘤的生長和存活對PI3K途徑的依賴性可能在疾病的早期和晚期有所不同。

參考文獻

[1]Visser LL, Groen EJ,van Leeuwen FE, et al. Predictors of an Invasive Breast CancerRecurrence after DCIS: A Systematic Review and Meta-analyses. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev. 2019 Apr 25. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-18-0976.

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[4]Mayer IA, Prat A,Egle D, et al. A Phase II Randomized Study of NeoadjuvantLetrozole Plus Alpelisib for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal GrowthFactor Receptor 2-Negative Breast Cancer (NEO-ORB). Clin Cancer Res. 2019 Feb 5. pii: clincanres.3160.2018. doi:10.1158/1078-0432.CCR-18-3160.

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