演講 | 李進：守舊 or 突破，胃癌治療何去何從，複發轉移胃癌的分子靶向治療

胃癌是世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一，其治療尤其是晚期胃癌的治療一直是臨床面臨的挑戰之一。本期MED24公開課邀請上海東方醫院腫瘤醫學部主任、中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事長李進教授講授《晚期複發轉移胃癌的治療進展》。

化療風光不再，分子靶向治療異軍突起

人類採用化療藥物治療腫瘤已經五六十年了，但給晚期胃癌患者帶來的生存期最長不超過1年，且毒副作用大，因此尋找新的治療方法迫在眉睫。目前已知有300多種基因對腫瘤進展複發、轉移有密切關係，因此針對這些基因，設計一些化學物質或者大分子的單克隆抗體來進行治療的方法，我們稱之為分子靶向治療。自從2000年左右正式進入大眾視野之後，關於分子靶向藥物治療胃癌的相關研究便一發不可收拾，可謂是異軍突起。

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ToGA臨床研究

顯著提高HER2陽性的晚期胃癌患者的總生存時間

胃癌細胞表面有一個分子叫HER-2，通過單克隆抗體阻斷HER-2的信號傳導可以激活免疫反應並殺傷腫瘤細胞，但要證明HER-2的單克隆抗體在胃癌的治療方面有作用，便需要進一步的臨床試驗，這便是ToGA研究的設計目的。

• 研究入組了584例HER2- 陽性晚期胃癌患者，比較5-FU或卡培他濱+順鉑方案及5-FU或卡培他濱+順鉑+曲妥珠單抗方案的差異

• 主要終點為OS(總生存時間)

• 次要終點為PFS（無疾病進展生存時間）、TTP(疾病進展時間)、ORR（客觀緩解率）、DCR（疾病控制率）、DOR（緩解持續時間）、QOL（生活品質指數）、安全性、疼痛強度、止痛劑使用劑量、體重變化、葯代動力學

• 結果顯示，曲妥珠單抗聯合化療顯著提高患者OS，從原來的11.1個月提升到了13.8個月，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組，效果更為明顯。

既然HER-2的單克隆抗體+化療可以有效提升晚期胃癌患者的OS，那麼同樣作為ErbB family中的EGFR的單克隆抗體+化療能否在晚期胃癌患者上取得很好的療效呢？因此便有了EXPAND研究。

EXPAND臨床研究，化療+抗EGFR

• 該研究有全球25個國家、164個中心參與，隨機入組了904例患者

• 主要終點：PFS (獨立評估)

• 但遺憾的是，無論是PFS還是OS都沒有延長，因此西妥昔單抗不能應用在胃癌，而其他針對EGFR的單克隆抗體如帕尼單抗的研究，同樣也以失敗告終。

除了HER-2、EGFR的單克隆抗體外，其他的分子靶向藥物還有沒有探索的價值？畢竟在細胞表面有很多的蛋白，它的下遊有一定的信號傳導，需要傳導通路來達到細胞核，來讓這個腫瘤細胞擴增、增值、轉移。而這個過程中，已知比較重要的就有mTOR、PI3K、AKT、RAS、RAF。

鑒於mTOR抑製劑在其他腫瘤中取得的成功以及在胃癌患者中的高表達，以安慰劑和mTOR抑製劑作頭對頭對照的GRANITE研究應韻而生。

GRANITE-1臨床研究

• 研究入組了一線/二線全身化療後進展的晚期胃癌患者

• 主要終點：OS
  

• 但最終研究結果顯示，並不能患者的OS並沒有得到提升。

抗血管生成藥物的成功為胃癌提供基礎

在非選擇性人群中，靶向藥物一敗再敗，胃癌的分子靶向藥物治療方向又在何方？抗血管生成藥物的成功為胃癌提供了基礎。

目前已知在化療的基礎上，加上貝伐珠單抗來治療腸癌獲得了很好的效果。那麼在胃癌上結果如何呢？於是便有了AVAGAST臨床研究。

AVAGAST臨床研究

化療藥物+貝伐珠單抗

• 主要終點：OS

• 結論：AVAGAST研究提升了2個月的患者OS，但沒有統計學意義，這可能與抗血管生成療效在不同區域獲益有差異有關。

• 儘管AVAGAST研究失敗了，但這並不能說明抗血管生成與化療聯用在治療晚期胃癌方面無效，於是便有了RAINBOW研究。

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RAINBOW臨床研究

化療+雷莫盧單抗

• 果然，RAINBOW研究獲得了巨大成功，紫杉醇+Ramucirumab（雷莫盧單抗）顯著提升OS

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其他抗血管生成藥物？

恩度+SOX獲益明顯

阿帕替尼喜獲成功

那麼除了雷莫盧單抗，還有沒有別的抗血管生成藥物在聯合治療晚期胃癌方面有效果，中國原研的抗血管生成藥物恩度+SOX以及小分子靶向藥物阿帕替尼給出了各自的解答。

• 恩度聯合SOX方案治療晚期胃癌能帶來生存獲益，顯著提高PFS，並且與單純化療相比，恩度不增加SOX方案的毒性，恩度聯合SOX方案耐受性良好，CR?PR?ORR 和CBR也顯著優於單純化療組。

• 阿帕替尼將患者的OS從4.7個月延長到6.5個月，PPS從5個月延長到7.6個月。

• 但同樣的問題，什麼樣的患者能夠獲益缺乏生物標記物進行預測，因此探索預測阿帕替尼療效的生物標記物也是未來發展的重要方向。

免疫治療新探索，柳暗花明又一村

曲妥珠單抗可以將晚期胃癌患者生存延長到16個月，但只有10%的患者是HER2-陽性，那麼還有90%的患者怎麼辦？化療藥物只能延長1年，加抗血管生成藥物也只能增加到12-14個月，所以必須去其他方面做探索，而這時免疫治療正方興未艾。可謂是柳暗花明又一村。

KEYNOTE-012研究

鑒於PD-1單克隆抗體，在肺癌、惡黑、淋巴瘤的臨床研究取得了巨大的進步。胃癌方面應用PD-1效果如何？KEYNOTE-012研究給出了解答。

• 結果顯示，研究入組的162例患者中，65例PD-L1高表達，儘管高表達與低表達的患者療效有差異，但差距並不大。
  

• 患者六個月的OS達到66%，患者中位OS為11.4個月，證明帕博利珠單抗治療取得了一定的效果。但需要進一步研究。

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ATTRACTION-02研究

• 除了派姆單抗，納姆單抗在胃癌方面的效果如何呢？這就是ATTRACTION-02研究。

• 研究結果顯示，Nivolumab對比安慰劑長期隨訪結果提示生存顯著獲益，與PD-L1表達無關，但減少死亡風險38%，提示所有PD-L1表達水準都可以有OS獲益

• 另外Nivolumab安全性可控，不良事件與之前報導一致，並且多數治療相關AE出現在治療早期，特別是3個月內。

  
  

結論

• 分子標誌物篩查很重要！

• 當分子靶向藥物還沒有重大突破的時候，化療藥物不能走
  

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