晚期胃癌的靶向及免疫治療進展

中國胃癌發病例數和死亡例數分別佔全球胃癌發病和死亡的42.6%和45.0%，胃癌仍是嚴重危害中國居民健康的主要疾病之一。中國胃癌患者接近全球一半，很多傳統診療方法包括手術、化療、放療等均相對成熟。近些年，腫瘤治療進入靶向治療和免疫治療時代，目前主要研究靶點有HER2、VEGF等。

胃癌的靶向治療

1、HER2靶點

HER2屬於酪氨酸激酶受體，具有酪氨酸激酶活性，但缺乏特異性配體，是一種原癌基因通過17號染色體ERBB2編碼。HER2在許多組織中，包括乳腺癌、胃腸道、腎臟和心臟中表達。它通過與腫瘤細胞增殖、凋亡、黏附、遷移而導致腫瘤發生的關鍵驅動因素。晚期胃癌經常發現HER2陽性，提示HER2可能與腫瘤進展及不良預後有關。曲妥珠單抗是第一個研發上市的靶向HER-2通路的單克隆抗體，最初用於HER-2陽性乳腺癌的治療。2010年TOGA研究結果的公布，證實了曲妥珠單抗對HER-2陽性胃癌的治療作用，胃癌靶向治療從此正式開啟。這項前瞻性多中心隨機對照Ⅲ期研究共入組594例未經治療的進展期HER-2陽性胃／胃食管結合部腺癌患者，結果證實在標準化療（順鉑／氟尿嘧啶）的基礎上聯合曲妥珠單抗，可顯著延長總生存期（13.8個月vs 11.1個月，P=0.0046）。基於此項研究結果，曲妥珠單抗成為轉移性HER-2陽性胃／胃食管結合部腺癌的標準靶向治療藥物。由於在TOGA研究中配伍的化療方案是順鉑／氟尿嘧啶，其他方案與曲妥珠單抗聯用是否也能帶來獲益尚有待證實。一些Ⅱ期研究進行了相關探索，結果顯示曲妥珠單抗與卡培他濱／奧沙利鉑、順鉑/S-1以及多西他賽／順鉑／S-1聯用，均可獲得與TOGA研究相似的生存期，提示這些方案也可作為與曲妥珠單抗聯用的選擇。隨著曲妥珠單抗在晚期胃癌一線治療中證據的不斷充實，其在胃癌治療的其他領域，如維持治療、跨線治療及圍術期治療中的應用也在探索中。一項回顧性研究結果顯示，應用曲妥珠單抗聯合化療誘導之後，採用曲妥珠單抗單葯維持治療耐受性良好，中位生存期可達16.4個月。復旦大學附屬中山醫院的前瞻性研究探索了一線應用曲妥珠單抗治療進展後，二線更換化療方案並繼續聯合曲妥珠單抗的治療模式。結果提示與單純二線化療相比，繼續聯合曲妥珠單抗可延長二線治療的無進展生存期和總生存期，提示曲妥珠單抗的跨線治療有良好的應用前景。一項多中心Ⅱ期研究探索了曲妥珠單抗在局部進展期胃癌圍術期治療中的療效和安全性，結果提示術前4個周期曲妥珠單抗聯合DOF方案（多西他賽／奧沙利鉑／氟尿嘧啶）的病理完全緩解率在20%以上。曲妥珠單抗用於術後輔助治療中的研究也在進行中。

２、VEGF靶點

血管內皮生長因子（VEGD）的調節是在生理和病理條件下的多種組織新生血管形成的關鍵。VEGF具有多個同種型，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PIGF，VEGFR屬於酪氨酸激酶受體，包括VEGF-1、VEGF-2、VEGF-3. VEGF在多種腫瘤中高表達，通過與其受體結合，促進上皮細胞的存活、分化、遷移和增加血管通透性。靶向VEGF2的雷莫蘆單抗在晚期胃癌二線治療中取得了顯著療效，REGARD和RAINBOW兩項研究相繼證實，無論是單用還是與紫杉醇聯合應用，雷莫蘆單抗均顯示出明顯的生存獲益。REGARD研究是一項雷莫蘆單抗二線治療轉移性胃和胃食管交界腺癌的隨機、開放、安慰劑對照的Ⅲ期研究，主要研究終點為總生存期（OS），結果表明，實驗組的中位OS為5.2個月（對照組3.8個月），HR＝0.776，P=0.047，表明雷莫蘆單抗二線治療轉移性胃和胃食管交界腺癌患者有生存獲益。雷莫蘆單抗於2014年4月在美國獲準用於治療進展期胃癌和胃食管交接處腺癌患者，是第二個在胃癌治療中佔據一席之地的靶向藥物。雷莫蘆單抗是完全人源化的IgG1單克隆抗體，針對VEGFR2的胞外結構域，從而阻斷VEGFR-2及其配體間的相互作用，抑製新生血管生成，進而阻斷腫瘤細胞血液供應，導致腫瘤細胞凋亡。雷莫蘆單抗用於二線治療時可改善患者的無進展生存期和中位總生存期，使用過程中最常見的不良反應為高血壓（8%），但均可耐受，且不會導致治療中斷。

3、多靶點抑製劑阿帕替尼

阿帕替尼是由我國自主研發的全球首個治療晚期胃癌的小分子口服靶向藥物，可選擇性抑製VEGFR-2的酪氨酸激酶，也輕度抑製c-Kit和c-src酪氨酸激酶。阿帕替尼通過與VEGFR-2受體內酪氨酸激酶結合，抑製VEGFR-2磷酸化，阻斷VEGF結合後的信號傳導，從而強效抑製腫瘤血管生成，達到抗腫瘤的作用。一項ｍ期、隨機、雙盲、多中心臨床試驗，收集267了例胃癌患者，阿帕替尼組較安慰劑組中位OS明顯改善（6.5個月vs 4.7個月，95%ＣI;4.8~7.6；95%ＣI：3.6~5.4；P=0.0149）。阿帕替尼組較安慰劑組中位ＰＦＳ顯著延長（2.6個月vs 1.8個月；95%ＣI：2~2.9；95% ＣI：1.4~1.9；Ｐ＜0.001）。最常見的３~４級的非血液系統不良反應為手足綜合征、蛋白尿及高血壓。Ⅲ期臨床研究表明對於一線化療無效的進展期胃癌患者，阿帕替尼作為其二、三線治療具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益，而且安全性和耐受性均良好。推薦的劑量用法為850mg，1次／天，臨床應注意嚴密監測患者不良反應並及時調整劑量。

４、多靶點抑製劑—拉帕替尼

拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑，可作用於EGFR和HER 2兩個表皮生長因子受體，這兩個因子在15%~45%的胃癌中過度表達，使它們成為胃癌的潛在治療靶點。研究發現，拉帕替尼可以抑製EGFR和HER 2的核異位，下調胸苷酸合成酶，抑製胃癌細胞的生長。一項Ⅱ期臨床試驗納入47例胃癌患者，拉帕替尼給予劑量為1500mg，口服28天。4例患者（9%）部分緩解，1例患者（2%）未完全緩解，10例患者（23%）病情穩定。兩組中位總生存期OS為1.0個月vs 4.8個月。拉帕替尼在晚期或轉移性胃癌患者單葯治療中表現出良好的療效，且患者耐受性好，但其潛在的分子關聯需要進一步驗證。ASCO會議上公布進行了一項Ⅲ期、多中心、隨機對照的TYTAN臨床試驗，旨在評估在亞洲國家中拉帕替尼聯合紫杉醇與紫杉醇單葯治療對HER2陽性的晚期胃癌患者的治療效果。中國亞組分析顯示，拉帕替尼聯合紫杉醇組中位OS、PFS、RP均高於紫杉醇組（中位總生存期：9.7個月vs 7.6個月，Ｐ＝0.0351；中位無進展生存期：7.2個月vs4.7個月,P=0.0077；RR：4.25 vs 8%，Ｐ＜0.001）

胃癌的免疫治療進展

`免疫系統中很多因素可以激活腫瘤的侵襲和轉移，其中四個重要的標誌就是細胞能量失控、逃避免疫攻擊、腫瘤驅動的炎症、基因不穩定和突變。其中新出現的癌症標誌可以使癌細胞逃避免疫破壞，尤其是T細胞、淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞。T細胞的活化需要兩條信號通路，其一是T細胞受體（TCR）與MHC遞呈的抗原相結合（信號1），其二是與CD 28共刺激信號（信號2）的相互作用。PD-1通路（PD-1/PD -L11）在初始T細胞活化的階段並未發揮作用，而是在外周組織中通過效應T細胞識別抗原從而調節炎症反應。在慢性抗原暴露時T細胞中PD-1的過度誘導可以導致T細胞的耗竭或者無能狀態。

免疫檢測點抑製劑作為一種新興的免疫治療手段，研究熱點是針對程式性死亡受體（PD -1）和細胞毒性Ｔ淋巴細胞相關抗原（CTLA-4）的抗體。Pembrolizumab是有效的抗PD-1人源化單克隆抗體，可以通過與其配體PD-L1和PD-L2結合從而阻斷PD-L1。在KEYN0TE-12試驗中Pembrolizumab作為單藥用於初治或者複發的轉移性胃和胃食管結合部腺癌的治療，該研究從192例患者中篩選出了65例PD-L1陽性表達的患者，根據RECISTv1.1標準每８周評估１次，53.1%的患者出現了腫瘤靶病灶的縮小，中位OS和PFS分別為1.9個月和11.4個月。KEYNOTE-059研究分為兩個隊列（隊列１和隊列２）。在隊列１中開展的研究是一項關於多線治療失敗患者應用PD-1抑製劑Pembrolizumab的研究，共入組了259例患者，結果顯示，ORR可以達剷11.2%，與既往報導的研究結果類似，嚴重不良事件（SAE）發生率16.6。研究表明，對於一線、二線治療失敗後的患者，Pembrolizumab是安全有效的。然而該研究也帶來了新的問題，即如何預測哪些患者能夠獲益於Pembroizumab治療。目前多項研究正在探尋能夠預測免疫治療療效的生物標記物（包括PD-L1在內），就PD-L1作為生物標記物而言，仍然存在著很多的問題，由於評判標準不一，因此獲得的總體陽性率也不一樣。新型的生物標記物研究正在進行中，包括腫瘤浸潤Ｔ淋巴細胞，或者其他的基因表達圖譜。在隊列2中開展的研究是將Pembrolizumab作為一線治療，並且與傳統化療方案（順鉑+5-FU）聯合，該研究共入組了25例患者，ORR達到60%，並且PD-L1陽性患者的ORR可以達到66.8%，PFS為6.6個月，OS為13.8個月，該方案的療效獲得了證實。．但3級以上的不良事件發生率鋼彈76%，明顯高於既往臨床研究報導的結果（68%），此外，有12%的患者因為毒副反應而中斷治療，提示該治療方案的毒副反應相對較大。

另外一項關於聯合免疫治療的研究是將抗PD-1單抗Nivolumab和抗CTLAW單抗Ipilimumab聯合應用於胃癌。該研究分為三組，第一組為Nivolumab單葯，第二組為Nivolumab 1mg/kg聯合Ipilimumab 3mg/kg，第三組為Nivolumab 3mg/kg聯合Ipilimumab 1mg/kg。結果顯示，第二組患者的客觀反應率（ORR）最佳，且疾病控制率（DCR）也最佳，長達6.9個月。表明Nivolumab聯合Ipilimumab的療效優於Nivolumab單葯，聯合免疫治療可進一步提升療效。聯合免疫治療組的3級以上不良事件發生率為17%，而單葯組為3%。因此，在免疫治療的臨床應用中，需要關注其毒副反應及其相關處理。2017年ASCO GI會議報告Nivolumab三線治療胃癌的療效優於安慰劑，北美研究也證實了Pembrolizumab可以提高胃癌治療的療效。針對胃癌的免疫聯合治療研究、二線和一線的免疫治療研究，包括PD-1抗體和PD-L1抗體在內的各項研究均在進行中。

近年來有關胃癌分子靶向治療的臨床試驗逐年增多，但分子靶向藥物治療的研究大多未獲得成功，多數靶向藥物在進行Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究中，並未獲得較好的療效。目前只有曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗和阿帕替尼被獲準治療胃癌患者。雖然赫賽汀已經用於一線治療，但合適的患者群體比較小。歐美、韓國和曰本等已經批準抗血管生成藥物雷莫蘆單抗用於胃癌二線聯合治療，但在中國該葯尚未獲批。還有很多新的靶向藥物正在探索，但都處於早期階段，療效仍需進一步研究確認。未來的發展方向，一是聯合靶向治療，如目前已經開始嘗試抗血管藥物與免疫治療相聯合，以及其他在分子層面有相互作用的藥物之間的聯合。