兩點晚期胃癌病人的靶向治療的注意事項

從2018 ASCO胃癌相關的研究來看，作為臨床醫生我們最關注的可能是靶向藥物的進展。因為現有的化療方案已經達到了療效平台，所以靶向治療和免疫治療是我們比較寄予希望的兩個領域。

臨床上胃癌可按HER2檢測分為HER2陽性腫瘤和非HER2陽性腫瘤。後者期待著的如抗Claudin18.2的Imab362抗體，抗FGFR等;前者如今年ASCO報導的幾個抗HER2新藥物，另外如何用好管理好成功的曲妥珠單抗也很重要。

胃癌的抗HER2研究雖然層出不窮，但是繼ToGA研究顯示曲妥珠單抗聯合化療在HER2陽性晚期胃癌患者中的顯著療效之後，其他抗HER2藥物如帕妥珠單抗、T-DM1、拉帕替尼等在胃癌領域的研究結果均為陰性，令人抱憾。所以今天我們談胃癌抗HER2靶向治療可以分為兩個部分。

第一是如何把曲妥珠單抗用好。雖然今年ASCO報告的T-ACT研究顯示進展後持續應用曲妥珠單抗(trastuzumab beyond progression，TBP)這個治療理念是失敗的，也就是說TBP並沒有延長PFS。但準確地說，應該是這種策略對於總體人群來講是不合適的，不變不能應萬變，但是可能存在一小部分人群，其HER2的驅動作用穩定且持續，並且未發生其他耐葯旁路的激活，進展可能是對一線化療藥物的耐葯，或者在維持治療中進展，這部分患者是可以考慮應用TBP策略的。

問題是如何把這部分人群篩選出來，可能需要我們在未來去掉一些預後差的相關因子，例如NRG-3，再去檢測外周血ctDNA 中HER2的擴增，是否有耐葯旁路途徑的出現等。

第二是關注是否出現新型抗HER2藥物。新型抗HER2藥物包括ZW25和DS8021a，前者是一種靶向 HER2 的新型雙特異性抗體，兩個靶點分別為曲妥珠單抗結合位點和帕妥珠單抗結合位點，具有更強的抗HER2驅動腫瘤生長的作用。

後者在乳腺癌等其他瘤種中已經積累了一些經驗。同時新型TDM1類似物ADC藥物DS-8201a，也已經顯示出了對 HER2 低表達患者的有效性。我們也很期待大陸的ADC新葯RC48，除了胃癌，在I期研究中，HER2組化為2+以上的乳腺癌和膀胱上皮癌顯示了很好的療效，近期會開展Ⅲ期臨床試驗，觀察它在抗HER2治療領域是否能夠突破。

胃癌免疫治療方面，今年ASCO大會報告的Keynote-061研究顯示，Keytruda作為二線用藥未能比標準化療改進PD-L1陽性胃癌患者的總生存期和無進展生存期。

結果雖然為陰性，但是我們也可以看到隨著CPS評分的增加，以1%、10%作為cut-off值，PFS改善是明顯延長的，也就是說在全人群中，紫杉醇二線治療的地位是不可撼動的。但是對於特殊人群，情況可能會有所不同。

如何篩選特殊人群?CPS顯然是一個可能的指標，除此之外，還有沒有TMB或者免疫微環境的一些其他指標，都是未來非常值得探索的biomarker。

免疫治療在消化道腫瘤中與黑色素瘤和非小細胞肺癌取得的卓越療效不可比擬，因此我們可能嘗試的就是優選人群和聯合治療。我們剛才也提到了幾種篩選biomarker的方法，目前也有多種聯合治療方式，包括IO-IO之間的聯合，免疫治療聯合化療，免疫治療聯合放療，免疫治療聯合抗血管生成，免疫治療聯合其他靶向藥物如抗HER2治療、金屬蛋白酶抑製劑等。

這些聯合治療在胃癌當中可能會面臨很多挑戰，究竟哪個聯合療效最好，聯合治療怎樣篩選人群，有沒有可能借鑒籃子試驗的模式等等都是很有意思的話題。

我們也看到今年一些在研的新型免疫治療藥物在胃癌的治療上取得了很好的療效，例如ICOS激動劑JTX-2011，ICONIC 1/2期臨床研究中八例胃癌患者有兩例獲得了明顯的腫瘤退縮，疾病控制分別大於8.5個月及11個月，並且在治療過程中都出現了明顯的外周血免疫細胞亞群的變化，未來也期待ICOS激動劑在胃癌領域有進一步的突破。

以上是我對ASCO 2018年胃癌靶向藥物和免疫治療進展的一些體會，當然還有一些其他進展，例如解放軍307醫院徐建明教授的阿帕替尼聯合PD-1單抗治療晚期胃癌和肝癌的I期臨床研究，以及PD-1單抗的一系列臨床研究等，雖然還需要更多數據支持，但可能就是胃癌靶向和免疫治療的曙光，「黎明前的黑暗」，值得我們在未來繼續給予關注。