口腔癌的靶向治療

專家介紹：曹巍，男，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院，口腔頜面外科專家。

在世界範圍內，口腔頜面頭頸癌的發病率居全身癌的第六位，全球每年大約有30萬新發的口腔癌患者，其中至少80% 是鱗狀細胞癌。根據國際疾病分類法(ICD version 9)，口腔癌(OSCC)指發生於唇、舌、涎腺、牙齦、口底、口咽、頰粘膜及口內其他部位的惡性腫瘤。過去20年，雖然傳統治療方法包括手術、放療、化療都有不同程度的發展，但是口腔癌的預後仍然難以讓人滿意，其5年生存率只有50% ～ 60% 左右，大約1/3的患者會複發，而且經過手術治療的患者吞咽、語言功能及面部容貌等受到嚴重的影響，存在明顯和嚴重的容貌傷害、進食和語言障礙，影響生存率的主要原因是局部複發和淋巴道轉移。因此，新的治療方法如靶向腫瘤治療等生物治療手段正受到越來越多的關注，同時如何提高藥物治療的抗癌效能，同時降低藥物的毒、副作用，亦即抗癌治療的靶向性，是抗腫瘤基礎和臨床研究所關心的問題。

生物靶向治療技術通過特異性的靶點針對腫瘤細胞的惡性表型分子，作用於促進腫瘤生長、存活的特異性細胞受體、信號傳導等通道，新生血管形成和細胞周期的調節，實現抑製腫瘤細胞生長或促進凋亡的抗腫瘤作用。可以特異地殺死癌細胞，但同時不殺死或極少殺傷正常人體細胞，能極大地降低宿主毒性反應。也就是說，生物靶向治療方案的最大的優點在於相比於傳統治療方案，具有特異性抗腫瘤作用，能夠直接作用於癌細胞的特定基因序列，具有良好的靶向作用，極大地減少了傳統治療對人體的傷害，對於提高病人預後效果及治療後的存活率有極大的可能性，開創了腫瘤化療的新領域。

那麼，目前已研發出了哪些可用於口腔癌的生物靶向藥物呢？

（一）西妥昔單抗

EGFR屬於人表皮生長因子受體（HER）家族，在多種人惡性腫瘤細胞中高表達，在口腔癌組織中EGFR 表達率超過50%。靶向 EGFR 單克隆抗體是第一個應用於口腔癌的分子靶向治療藥物，美國食品與藥物管理委員會(the United States Food and Drug Administration，FDA) 2006年宣布臨床使用EGFR單克隆抗體－西妥昔單抗(Erbitux)聯合放療治療口腔癌。

（二）尼妥珠單抗

尼妥珠單抗是人源化的單克隆抗體，初步的臨床試驗顯示，尼妥珠單抗具有明顯的抗增殖、促凋亡和抑製血管新生的作用。一項對無法手術的頭頸部腫瘤患者應用尼妥珠單抗的臨床實驗表明，接受200mg和400mg劑量（每周1次，連用6周）的總生存期較低劑量組(50mg和100mg)明顯延長（P：0.03）。中位隨訪45．2個月，中位生存期為8．6個月和44．3個月。3年無病生存率分別為16．7％和66．7％，顯示該葯有較好耐受性並能提高放療的療效。

（三）EMD7200

EMD7200 是一種高選擇性抗ECFR 的IgGl 抗體，該藥物在頭頸部腫瘤中應用的I期臨床研究顯示該葯的安全性好，其臨床療效還需進一步評價。其他諸如panitumab 等單克隆抗體藥物也在進行初步的臨床試驗。

（四）酪氨酸激酶抑製劑

多種對EGFR有抑製作用的酪氨酸激酶抑製劑己經被開發應用。這些小分子化合物不可能極特異地阻斷某一信號傳導通路，吉非替尼和厄洛替尼等藥物在頭頸部腫瘤治療中，不僅能夠抑製EGFR，還能夠抑製下遊的效應因子，這也是該類藥物在頭頸部腫瘤中應用的理論依據。常用藥物如吉非替尼、特羅凱等。

（五）PD-1/PD-L1抗體藥物

「PD-1/PD-L1」是人體免疫系統的重要組成部分-T細胞上的一個藥物靶點，針對這一靶點設計的藥物可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫作用，從而喚醒患者自身的抗腫瘤效應。Keytruda是由默沙東生產公司研發生產的抗腫瘤藥物，是第一個獲得FAD（美國食品藥物監督管理局）批準的PD-1抑製劑，也是中國第二個獲得批準並上市的免疫治療藥物。迄今為止，Keytruda被FAD批準的適應症包括：晚期皮膚癌（黑色素瘤）、肺癌、頭頸癌、霍奇金淋巴瘤、宮頸癌、胃癌在內的多種癌症。另外，2014年百時美施貴寶的Opdivo（Nivolumab）在日本被批準用於不可切除的黑色素瘤患者，後在2016年11月被批準治療頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）患者。

另外，隨著臨床試驗的開展，也出現了關於分子靶向藥物耐葯現象的報導，而通過聯合用藥的方法，既可以增強療效，也可以降低藥物的耐藥性。由於有些惡性腫瘤可能有多重關鍵的致癌機制，因此聯合用藥可能是分子靶向藥物發展的一個方向，有人稱之為「雞尾酒療法」。

總之，雖然目前口腔癌的生物靶向治療大多仍然停留在基礎或者臨床試驗研究階段，但它已經顯示出強大的生命力，靶向治療將是今後口腔癌治療的研究熱點，基因治療、免疫治療、靶向腫瘤乾細胞治療等大大豐富了口腔癌的治療手段，有望可明顯提高患者的生存率和生活質量。

專家簡介

曹巍，男，上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院，口腔頜面外科專家。博士，副主任醫師，副研究員，碩士生導師。擅長口腔頜面部腫瘤診治和缺損修復，主要研究方向為口腔癌的臨床和基礎研究以及分子分型研究。兼任中國臨床腫瘤學會(CSCO) 頭頸腫瘤專委會委員，上海市級醫院肉瘤臨床診治中心分中心秘書，上海口腔醫學會口腔頜面-頭頸腫瘤醫學專委會青年委員，美國癌症研究協會(AACR) Member，國際口腔頜面外科協會(ICOMS) Member，國際牙科研究協會(IADR) Member，Oral Oncology 雜誌審稿人，Head & Neck 雜誌審稿人，Stem Cells International雜誌審稿人，Cancer Biology & Medicine雜誌審稿人。

近5年以第一負責人承擔科研項目5項，其中國家自然基金2項。近5年以第一或通訊發表SCI論文15篇，總影響因子40.08。申請專利5項，其中授權2項（發明1項，實用1項）。

曾獲2012年上海市優秀博士學位論文，2013年度教育部高等學校科學研究優秀成果獎（科學技術）科技進步二等獎（第九完成人），2015年度教育部高等學校科學研究優秀成果獎（科學技術）自然科學二等獎（第六完成人），2015年度中華醫學科技獎貳等獎（第六完成人）。2013年九院第六屆優秀青年骨乾培養計劃，2017年上海交通大學醫學院「優秀青年培育計劃」培訓班優秀學員，2017年上海交通大學醫學院「九龍醫學優秀青年人才獎」，2017年上海交通大學晨星-優秀青年學者獎勵計劃 (晨星-講師)，2017年CSCO「35 under 35最具潛力青年腫瘤醫生」全國100強，2018年入選上海市高水準地方高校建設協同創新團隊成員，2018年入選海南省高層次人才項目。