肝癌患者要做基因檢測嗎？

專家簡介

韓大康

首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病與腫瘤生物科副主任醫師，首都醫科大學北京佑安醫院優秀見習教師，全國肝膽病諮詢專家。工作25餘年一直從事肝病專業的臨床醫療、教學、科研工作，對慢性肝炎的抗病毒、抗纖維化、肝臟腫瘤、重型肝炎肝衰竭治療有豐富的臨床經驗。對於肝臟腫瘤進行了靶向和免疫治療的臨床研究。在肝膽相照上發表科普文章17篇。參與編寫《疑難及重症肝病查房實錄》《人工肝治療學》《新編臨床實習手冊》《感染科專科醫師臨床思維》等著作。

在腫瘤的治療過程中，有時會提到基因檢測，那什麼是基因檢測呢？這要從腫瘤的免疫治療說起。

近年來腫瘤在治療領域裡最大的進展就是免疫治療藥物的臨床應用。其中免疫檢查點抑製劑是當前臨床上較常用的藥物，代表藥物有PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抑製劑等。腫瘤免疫療法發展很快，新的藥物不斷出現，並且在部分患者中表現出很好的治療效果，大幅提高患者生存率，使得像肺癌的治療指南更新速度加快。在肝癌的治療方面，免疫治療給肝細胞癌患者帶來的臨床獲益也逐漸表現出來。

以往腫瘤的治療除手術外，主要是以化療、放療等手段為主，通過藥物干擾，抑製腫瘤細胞的分裂增生，或者通過物理方法直接殺滅腫瘤細胞來起效。而免疫治療的原理主要是通過增強淋巴細胞的功能，恢復其正常的監視殺傷功能，識別腫瘤細胞，攻擊腫瘤細胞並且清除腫瘤細胞，實現長期持續的臨床獲益。

PD-1抑製劑療效很好，但並非所有的患者效果都很好，大部分實體瘤單用PD-1抗體的有效率只有20%，有的患者效果並不理想，甚至還有很多明顯的副作用。那麼能否提高效率，在治療前就能預測效果呢？想做到這一點，其中一個辦法就是依靠基因檢測。

研究發現腫瘤的微環境中有大量免疫抑製物質，使得人體免疫系統不能正常運轉。但是當實體瘤患者存在較高的腫瘤突變負荷（TMB）、微衛星高度不穩定（MSI-H）、錯配基因修復缺失（MMR）、PD-L1高表達的時候對PD-1單抗免疫治療更敏感。還有Indel指標，指的是腫瘤基因組裡插入和缺失這樣的突變，如果其數量越多，PD-1抗體的有效率也越高 [ 1-3] 。還有報導發現MSI陰性但存在POLE基因突變的患者也適合使用PD-1抑製劑。例如在子宮內膜癌，POLE基因突變可以使腫瘤細胞的DNA容易形成更多的突變，TMB就越高。通過基因檢測就可以了解這些指標的情況 [4-6] 。

基因變異情況與療效關係非常密切，比如非小細胞肺癌患者如存在表皮生長因子受體（EGFR）基因敏感突變，使用吉非替尼效果就比較好。基因檢測還可以對有些腫瘤的診斷提供幫助。通過基因檢測我們可以篩選出獲益人群、預測療效、發現耐葯、指導治療方案、提供臨床試驗信息。

臨床上基因檢測的對象就是腫瘤患者，特別是準備接受靶向免疫治療的患者，依據治療指南選擇適合的檢測項目。部分患者還需要動態檢測基因變化，目的是可以提前發現疾病複發，預警耐葯。

基因檢測的內容有尋找靶向基因，是否有點突變、結構變異、融合變異、TMB、MSI-H、MMR、Indel等。根據結果匹配最佳的靶向藥物和免疫藥物，這樣可以減少治療的盲目性。

基因檢測最常用的方法是利用組織病理切片，也有用外周血替代的，但準確度差一些。通過二代基因測序（NGS）方法高通量Panel測序，可以覆蓋多基因、多位點。（PD-L1可以利用病理切片通過免疫組化方法檢測）。由於基因的多樣性、複雜性，檢測結果需要認真解讀，有些基因的變化有什麼臨床意義還需要進一步研究。

人工智慧是依靠及時更新的大數據與計算機技術相結合，這種技術可以為醫生和腫瘤患者提供更多更全面的信息。現在依靠人工智慧系統可以做到較全面快速的解讀基因檢測報告，提供可匹配的治療方案，也能提供正在進行的全球範圍內臨床試驗和新葯信息。

當然並非所有的患者都需要做基因檢測。對於肝癌患者來說，如果單獨使用索拉非尼、瑞戈非尼、倫伐替尼、卡博替尼這類以抗血管生成為主的靶向藥物，根據現階段的肝癌診療指南和臨床試驗結果，目前暫時不需要做基因檢測，因為這些藥物並不要求特定的基因突變才能使用。肝癌的細胞免疫治療如CAR-T、TCR-T也不是必須做基因檢測，因為這些方法仍處於臨床研究階段，還不明確哪些基因變化與療效有關。

免疫治療聯合靶向治療是當前臨床研究熱點，希望有更多的患者能夠通過免疫治療藥物得到臨床獲益。實現精準治療需要依賴基因檢測先行，檢測先行是提高效率的有效方法。研究發現了越來越多的預測性生物標誌物，這對臨床治療來說無疑是有幫助的，但是基因檢測目前還不是臨床上常用的檢測項目，基因檢測的設計還需要進一步完善。基因與疾病之間的關係很複雜，要研究闡明的問題還很多，並不是所有患者的檢測結果都能有相應的藥物。基因檢測另一個缺點就是費用比較高。目前進行的基因檢測主要是發現現有藥物的獲益人群、預測療效、及時發現可能的耐葯。肝癌的免疫治療已經被寫入國內外治療指南裡，從精準醫學的角度講，肝癌患者如果使用免疫檢查點抑製劑這一類的藥物，基因檢測還是需要進行的，患者可以根據經濟情況選擇部分基因檢測或者多基因檢測，對陰性結果也要有思想準備。

癌症這一令人生畏的疾病隨著免疫、靶向藥物的不斷出現，隨著基因技術的完善，越來越多的患者病情得到了緩解，例如有些肺癌患者逐漸成為慢性病患者，這種情況是人們過去難以想像的。現在加之與人工智慧技術的結合，相信未來在精準醫學的指導下會有更多患者的治療效果越來越好。

參考文獻：

[1] Sui M, Li Y, Wang H, et al. Two cases of intrahepatic cholangiocellular carcinoma with high insertion-deletion ratiosthat achieved a complete response following chemotherapy combined with PD-1 blockade. J Immunother Cancer 2019;7:125.

[2] Turajlic S, Litchfield K, Xu H, et al. Insertion-and-deletion-derived tumour-specific neoantigens and the immunogenic phenotype: a pan-cancer analysis. Lancet Oncol 2017;18:1009-21.

[3] O"Donnell JS, Teng MWL, Smyth MJ. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:151-67.

[4]黃茜,張聲. POLE突變在腫瘤發生發展中的作用[J].臨床與病理雜誌，2015,35(12):2173-2179

[5]高境澤，吳霞. 子宮內膜癌分子分型與PD-1/PD-L1阻斷治療[J].中國免疫學雜誌，2018,34(4):623-627

[6]Mehert,J.M., Panda,A., et al. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer. J Clin Invest 2016,126. 2334-2340

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