從腸計議|Lenz教授解讀結直腸癌治療進展！

「從腸計議」是Rossy專門為結直腸癌患者創建的小專欄，定期為大家奉上科普及前沿資訊，歡迎大家關注！

結直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，全球範圍內結直腸癌的發病率在惡性腫瘤中處於第三位。2018年國家癌症中心發布的最新癌症統計數據顯示，在我國，結直腸癌發病率在男性、女性中的排名分別為第4位、第3位，其中我國東部地區結直腸癌發病率、死亡率最高，中部地區的發病率、死亡率較低。結直腸癌已真正成為嚴重影響我國人民生命健康的致命癌症之一！

2018，結直腸癌患者的新希望有哪些？

nivolumab（Opdivo）和ipilimumab（Yervoy）組合在微衛星不穩定性（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）轉移性結直腸癌（mCRC）的一線治療中是一種被迫切期待的方案之一--美國著名的結直腸癌專家Heinz-Josef Lenz教授說。

2018年7月，FDA批準PD-1 / CTLA-4抑製劑組合用於治療12歲及以上的成人和兒童MSI-H或dMMR， 接受過氟尿嘧啶，奧沙利鉑和伊立替康治療的患者。

此外，FDA於2018年8月授予BRAF抑製劑encorafenib（Braftovi），MEK抑製劑binimetinib（Mektovi）和EGFR抑製劑西妥昔單抗（Erbitux）聯合治療的突破性療法。BRAF V600E-突變體mCRC。該指定是根據第三階段BEACON CRC試驗（NCT02928224）的數據公布的，該試驗顯示ORR為48％，1年總生存（OS）率為62％。

「我們生活在結直腸癌治療的分子革命中，」Lenz說。「我們已經了解了很多關於結腸癌的分子遺傳學以及如何將它轉化臨床治療決策。未來還將有更多。「

Lenz教授專訪

Heinz-Josef Lenz，M.D.，FACP

南加州大學（USC）/諾裡斯綜合癌症中心的癌症遺傳學和胃腸腫瘤學主任。他也是USC醫學系的助理教授醫學和預防醫學教授。同時擔任加利福尼亞，南加州大學洛杉磯諾裡斯癌症科老年人科學主任。他還擔任南加州大學諾裡斯臨床研究副主任。他是胃腸道癌症項目的聯合長官。

1近年來，結直腸癌的治療方案有哪些進展？

1、現在，我們進行基因分析，表明這些可能在將來對患者更有幫助。

2、通過液體活檢，我們現在不僅可以捕獲不同轉移部位的腫瘤異質性，還可以在疾病進展時了解他們的分子遺傳學是什麼。這使得更容易確定患者具有哪些潛在的治療選擇。

3、新的治療方向，如MSI-H mCRC的免疫治療，將進入一線治療。2018年的ESMO大會上展示了這些令人難以置信，帶來希望的數據。

4、針對HER2陽性結腸癌的新療法。HER2通常僅在胃癌和乳腺癌中被發現來治療，但我們知道多達10％的接受EGFR靶向治療的CRC患者可能發生HER2改變。HER2靶向藥物的功效非常有前途。二BRAF- criut CRC是我們在轉移性疾病中知道的最差的預後標誌物之一。

2瑞戈非尼的整體益處是什麼？

瑞格非尼是一種多激酶抑製劑，對難治性疾病有效。最令人驚訝的是這種抗血管生成藥物即使在患者之前用貝伐單抗（阿瓦斯汀）治療時也具有療效。它捕獲了一些帶有目標的逃逸機制。

學習和調整副作用概況和不良事件（AEs）的時間安排至關重要。AE通常在治療前幾周發生。我們一直在討論是否應該開始使用160毫克或120毫克的所有患者。我現在開始使用120毫克。

您可以從80 mg開始，如果您沒有看到任何劑量限制性毒性，您可以使用120 mg，甚至是160 mg。今年提供的數據表明這是可行的，並帶來更長的無進展生存期。

3TAS-102（Lonsurf）有任何新的進展麽？

對於TAS-102，有一些發展，特別是組合。有些試驗表明，與卡培他濱和貝伐單抗相比，TAS-102和貝伐單抗具有非常有希望的生存獲益。

這項研究是針對新診斷的轉移性疾病不適合經典雙聯或三聯化療的患者進行的。因此，是否加入早期治療方案還有待研究。

4三葯聯合方案突破性療法有哪些益處？

encorafenib，binimetinib和西妥昔單抗三葯聯合對於BRAF突變患者而言，這是一個很大的變化，因為多項研究顯示BRAF抑製劑與MEK抑製劑的三葯組合在難治性患者中，可見反應率超過30％，這是前所未聞的。

最近在2018年胃腸癌世界大會上提交的數據顯示，三葯聯合不僅反應率高，而且PFS和OS也很長。這就是在一線治療中開發試驗的原因。有趣的是，這種三聯體不含有細胞毒素的靶向藥物。這表明，它可以聰明地識別腫瘤的分子，在產生顯著的臨床效果的同時而不會產生大量毒性。

5BRAF突變的新療法還有哪些？

這種三聯體是迄今為止最有希望的方案。問題是，「我們能以多快的速度在一線設定中獲得它？

BRAF - 突變的腫瘤非常有趣。他們的免疫反應正在受到質疑。我們應該將BRAF抑製劑與免疫療法或其他藥物結合使用嗎？與MEK抑製劑結合使用可能不是最好的。

ERK抑製劑可能更有前途。來自癌症發現的Ryan B. Corcoran博士的最新數據完全支持了含有ERK抑製劑和PD-1 / PD-L1抑製劑的三聯體可能非常有前景的數據。

6免疫治療的進展有哪些？

對於MSI-H腫瘤，nivolumab和ipilimumab組合有機會獲得一線治療，因為療效數據似乎非常有說服力。

對於微衛星穩定腫瘤，我們是否應該將免疫療法與標準化療-FOLFOX /貝伐單抗與nivolumab聯合使用？這些試驗都在進行中。

對於MSI-H腫瘤，我們不知道免疫療法是否適用於輔助治療。美國的一個研究將測試這個患者群體的益處。

Lenz教授傳授延長生存期的四大「秘籍」

LENZ教授對自己的病人有兩件事特別自豪：

1、自己的晚期結直腸癌病人的生存期都很長。確實他有很多轉移性病人生存時間都4-5年，甚至7-8年。這裡既有年紀輕的BRAF突變的患者，也有80時多歲的老人還在間斷接受化療+靶向治療。

2、病人治療期間不良反應都比較小，耐受好。這點其實對於老美還挺重要的，因為包括臨床研究的病人在內，90%以上美國患者都是接受門診化療，當天就回家。所有避免出現嚴重的不良反應和減少治療間期的急診和入院處理併發症就顯得格外重要了。

那麼Lenz教授有哪些臨床「秘籍」來幫助患者延長生存時間，同時保持治療期間較好的生活品質呢。

相信大家對臨床上應用二代測序對腫瘤組織進行基因檢測都會比較認可，但是我們很少會真正動態地檢測腫瘤組織釋放到血中的遊離腫瘤DNA（ctDNA）。LENZ教授通常會在患者每次腫瘤進展的時候都推薦進行液體活檢，了解患者腫瘤的最新的基因突變狀態。他會根據這些液體活檢的基因檢測結果來看患者有無針對突變基因靶點的藥物或臨床研究，然後積極鼓勵病人入組。尤其是在南加州大學腫瘤中心，很多靶向臨床研究都認可液體活檢的報告結果，這樣就明顯提高了病人接受最合適治療的可能性。這種液體活檢的價位如何呢，像下面的試劑盒，在保險公司報銷後病人自付部分是400-500百美元，對於大多數來他門診看病的美國病人還是可以接受的。

①伊立替康有增有減：我們大多數醫生對於伊立替康不良反應都是非常謹慎的，LENZ教授通常做法是伊立替康從150mg/m2啟始，如果反應大再減量。但是如果反應不明顯他還會往上加回到180mg/m2。在他看來，絕大多數患者（包括亞洲人）對150mg/m2可以耐受，但是如果起始劑量過低又不會適時上調劑量，劑量強度不夠就有可能影響治療效果了。

②去除5-Fu的Bolus：LENZ教授認為5-Fu所帶來的消化道不良反應和骨髓抑製主要是源於5-Fu的Bolus。這也是為什麼FOLFOXIRI這樣的強烈方案中都是把5-Fu Bolus去掉的。所以他通常用FOLFIRI或FOLFOX方案都去除5-Fu的Bolus來減少5-Fu相關不良反應。另外，在北美多數腫瘤科醫生會更傾向用5-Fu泵而不用口服氟尿嘧啶類藥物，他們認為這樣病人的化療耐受性也會更好些。

③化療期間口服VitB6：LENZ教授會推薦所有化療的病人都長期每天口服VitB6，他認為這樣也可以減輕5-Fu相關的不良反應。

④使用緩釋的東莨菪鹼透皮貼（如下圖）：當患者接受伊立替康治療時，通常會有急性膽鹼能反應和消化道反應。在美國這種東莨菪鹼透皮貼本來預防暈車或治療麻醉後病人的噁心、嘔吐的，可以維持72小時。對於部分門診接受伊立替康化療的患者，LENZ教授會建議治療前一天晚上就貼上這個透皮貼（只有指甲蓋大小），這樣患者的急性膽鹼能反應和消化道反應都會減少。上述這些看起來都是非常細微的小細節有可能幫助他的患者改善化療期間的生活品質。

我們經常會聽到病人或家屬問大夫，得了腫瘤吃東西要注意些什麼嗎？有沒有忌口的。通常，我們標準回答是我們西醫一般不太講究這些，還是問問中醫吧。那老美對結直腸癌患者吃有什麼有講究嗎？下面這張紙上就是LENZ教授寫給他的患者哪些不能吃，哪些應該多吃的東東？

忌口的有：一旦明確診斷結直腸癌後要盡量不吃紅肉（豬、牛、羊肉），減少精鍊糖的攝入（如白糖）。

推薦補充：維生素D3 5000部門/天，益生菌（Probiotics）2粒/天，以及兩份量（two serving）的Tree Nuts/周。

簡單說就是每周吃能裝滿兩個手掌量長在樹上的堅果（比如：杏仁、腰果、開心果、核桃、榛子等等）。而長在地裡的花生是不算的。而且這個關於樹上堅果的研究剛剛發表在2018年2月的JCO上面。總的來說LENZ教授推薦能吃的食譜都是有一定的研究結果顯示能預防或抑製結直腸癌腫瘤細胞生長的。效果驚人！吃堅果使晚期腸癌患者生存率提高57%！

另外一個令我印象比較深刻的就是在USC腫瘤中心門診會有一位遺傳顧問師跟隨出診（genetic counselor）。一旦一個新病人因為年齡、既往史或家族史可疑有遺傳因素，LENZ教授就會推薦病人去看遺傳顧問師。LENZ教授也提到這個遺傳門診最大好處就是一旦發現腫瘤遺傳基因突變的攜帶者，他們就會按照相關的隨訪策略對攜帶者進行隨訪。通過密切隨訪和其他措施可以使這部分攜帶者在腫瘤早期就被發現，雖然無法預防這些攜帶者不發生腫瘤，但可以使這些攜帶者不死於腫瘤。

上面的每一個細節本身可能都無法對患者最後的生存有著決定性的影響，但是這些點點滴滴細節的積累，可能最終會從整體上對USC患者預後良好起一定幫助。至少，這些細節值得我們國內的腫瘤內科醫師去思考和借鑒。

（聲明：由於中美醫療資源、文化和人種差異，每個患者的個體化治療決策應該遵從其主診醫師建議，以上「秘籍」僅供參考。）

參考資料：

北京大學腫瘤醫院消化內科

https://www.onclive.com/conference-coverage/soss-gi-usc-2018/lenz-highlights-ongoing-advances-in-mcrc?p=2