PD-1並非抗癌神葯，有些患者療效甚好，有些患者卻要慎用

近年來，腫瘤治療領域出現了一匹「黑馬」，它以鼓舞人心的臨床試驗數據，讓腫瘤患者們看到了新的希望，它就是PD-1藥物。今年，PD-1藥物在中國上市，更多中國患者也能受益於此。

但在鋪天蓋地的PD-1藥物療效好的報導中，我們必須認清一點：PD-1不是萬能神葯，有的患者會因其獲益，有的患者卻要慎用。這不是潑冷水，只是想提醒大家，唯有正確認識PD-1，才能更好發揮它的能量。

PD-1這樣用，療效好！

按照藥物獲批的適應症使用

藥物的適應症獲批往往都是基於大量的臨床試驗結果，因此，對於符合藥物適應症的患者，治療的效果會比較好。

今年有2個PD-1藥物在中國上市，分別是O葯和K葯。

O葯（Opdivo，歐狄沃，Nivolumab，納武利尤單抗）

中國批準上市的「O葯」僅用於非小細胞肺癌的二線治療，具體來說，適用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。目前還未有其他適應症在中國獲批。

K葯（Keytruda，可瑞達，Pembrolizumab，帕博利珠單抗）

K葯在中國獲批的適應症，僅僅是針對晚期惡性黑色素瘤，目前還未有其他適應症在中國獲批。

PD-LI陽性（＞1%、>50%）的患者使用

CA209-003臨床研究結果顯示：在129位接受PD-1藥物Nivolumab治療的非小細胞肺癌患者中，5年總生存率為16%，但在PD-L1表達陽性，尤其是PD-L1>50%的患者中，療效更好：PD-L1表達水準為<1%、＞1% 及>50%的患者，5年總生存率在分別為20%、23% 及43%。

腫瘤突變負荷高（TMB ≥10個突變/mb）的患者使用

Checkmate-227研究結果顯示：與鉑類雙聯化療相比，無論患者的PD-L1表達水準如何，PD-1藥物Nivolumab聯合Ipilimumab一線治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC），能夠明顯延長高腫瘤突變負荷（TMB）患者（≥10個突變/兆鹼基，mut/mb）的中位無進展生存期。

2018年6月份公布的試驗數據顯示：

高腫瘤突變負荷（TMB≥10個突變/Mb）且PD-L1 <1%的患者，Nivolumab聯合低劑量Ipilimumab組、Nivolumab聯合化療組、化療組的一年PFS率為45%、27%、8%；

低腫瘤突變負荷（TMB <10個突變/Mb）且PD-L1<1%的患者中， Nivolumab聯合低劑量Ipilimumab組、Nivolumab聯合化療組、化療組的一年PFS率為為18%、18%、6%。

MSI-H/dMMR變異的患者使用

MSI-H（微衛星高不穩定）與dMMR是兩種常見的遺傳異常，廣泛存在於實體瘤中。

一項關於Pembrolizumab在實體瘤中廣泛應用的研究，納入了149名MSI-H/dMMR變異的患者，涉及15種實體瘤類型，研究結果顯示，149名患者的客觀緩解率達到39.6%（95% CI：31.7%，47.9%），完全緩解率為7.4%，部分緩解率為32.2%，78%的患者6個月後依然有效。

也因此，2017年5月24日，Pembrolizumab獲FDA批準，用於治療帶有MSI-H/dMMR變異的實體瘤患者。這是FDA首次不依照病種，而是依照生物標誌物核批的抗腫瘤療法。

PD-1聯合其他治療方式使用

PD-1治療的出現，讓腫瘤患者們看到了更多「治癒」的希望，不過，有些患者也許注意到了，目前被批準的PD-1適應症，大多是針對「傳統治療失敗」的患者，難道，PD-1只能是「最後的救命稻草」嗎？

非也，PD-1聯合治療帶來的好療效，正讓PD-1從腫瘤治療的「後方」轉移到「前線」。

PD-1聯合化療

Keynote-189研究比較了PD-1藥物Pembrolizumab聯合化療相比於單獨化療，治療無突變的晚期非鱗非小細胞肺癌患者的療效。經過10.5個月的隨訪，聯合治療組的生存率為69.2%，化療組僅有49.4%，在無進展生存期方面，聯合治療組鋼彈8.8個月，化療組僅有4.9個月。

先放療，再使用PD-1

KEYNOTE-001研究，對97名晚期非小細胞肺癌患者使用PD-1藥物Pembrolizumab進行治療，比較曾經接受過放療和未接受過放療的患者，使用PD-1的療效。結果顯示：與從來沒有接受過放療的患者相比，曾經接受過放療的患者使用PD-1抗體治療的效果更好，中位總生存期翻倍，10.7個月VS 5.3個月。

PD-1聯合CTLA-4治療（雙免疫治療）

CheckMate 067研究，比較了PD-1藥物Nivolumab聯合CTLA-4藥物Ipilimumab相比於這兩種藥物單葯治療，對III期或IV期黑色素瘤患者的療效。結果顯示出兩葯聯合使用的良好療效，Nivolumab組的中位總生存期為36.9個月，Ipilimumab組的中位總生存期為19.9個月，而兩葯聯合的中位總生存期還未達到。

這項研究開始於4年前，至今已有50%的病人生存期超過了4年[1]。事實上，目前關於免疫治療藥物之間的聯合治療正在相繼開展，免疫聯合治療或將成為腫瘤治療的一種趨勢！

這些患者，請慎重使用PD-1！

EGFR突變的肺癌患者

一項義大利的研究，揭示了EGFR突變肺癌患者使用PD-1抑製劑Nivolumab的情況。該研究共納入1588名患者，EGFR突變的有102位，EGFR突變和不突變的相比，使用PD-1治療，有效率為8.8% vs 19.6%。

非MSI-H/dMMR突變的結直腸癌患者

上文已為大家介紹過有MSI-H（微衛星高不穩定）/dMMR的實體瘤患者可通過PD-1藥物治療獲得不錯的效果。那沒有這類突變的患者使用PD-1效果會不好嗎？

對結直腸癌的患者來說可能是這樣。

既往的試驗顯示，MSS（微衛星穩定）對現行已知的免疫治療均無法獲益。

• 2015年ASCO年會公布數據：MSI-H結腸癌患者使用PD-1治療的有效率鋼彈62%，而非MSI-H患者的有效率是0；

• 2018年的ESMO大會發布的研究數據也顯示，MSS（微衛星穩定）的轉移性結直腸癌患者使用PD-1藥物治療並不能獲益。

FP+BEV+ATEZO（PD-L1抗體）FP+BEV

總生存期（OS）

22.05個月

21.91個月

無進展生存期（PFS）

7.20個月

7.39個月

葡萄膜黑色素瘤患者

目前的免疫檢查點抑製劑對於皮膚黑色素瘤的有效率鋼彈50%，但對於葡萄膜黑色素瘤僅有4%的療效。

2016年ASCO年會公布了一組針對葡萄膜黑色素瘤的回顧性研究，在58位接受PD-1抗體Pembrolizumab或者PD-L1抗體治療的葡萄膜黑色素瘤患者中，只有2位患者腫瘤縮小30%，有效率3%；4位患者腫瘤維持六個月不長大，病情穩定的比例為7%。

多發性骨髓瘤患者

對於骨髓瘤患者，無論是PD-1單獨使用還是聯合其它藥物使用，到目前都還沒有顯著的療效。

根據目前已經有的臨床數據，多發性骨髓瘤患者使用PD-1藥物Pembrolizumab聯合療法毫無獲益，還會有很大的副作用。這直接導致Pembrolizumab針對多發性骨髓瘤的兩個大型三期臨床試驗Keynote-183和Keynote-185被FDA叫停。

使用抗生素腫瘤患者

抗生素會對腫瘤患者的腸道菌群產生影響，進而影響PD-1等免疫治療藥物的效果。

一項納入239名非小細胞肺癌患者的研究，展示了抗生素對免疫治療藥物的影響。研究結果顯示，患者免疫治療前30天內使用抗生素，會使無進展生存期和總生存期分別降低1倍、近1.5倍（使用抗生素組 vs 未使用組：PFS: 1.9個月 vs 3.8個月；OS：7.9個月 vs 24.6個月）。因為抗生素對腸道菌群的影響會持續1-3個月，研究人員將使用免疫藥物前是否使用抗生素的時間擴大至60天，研究結果與30天內的是一致的[2]。

使用激素的腫瘤患者

腫瘤患者常會使用激素來治療PD-1治療後出現的皮疹、間質性肺炎等副作用，短時間、小劑量的激素使用不會影響PD-1的療效，但長期的激素使用確實會讓PD-1的療效打折扣。

一項納入了640位非小細胞肺癌患者的試驗顯示， PD-1/PD-L1治療與激素同用（大於10mg強的松/天），有效率只有6%-8%；而不使用激素組，有效率鋼彈18%-19%，差了近三倍！在生存期方面，非激素組比激素組的總生存期幾乎提高了一倍。

患者身體的這些指標，也可能會影響PD-1療效

1. JAK蛋白和B2M蛋白的缺失，很可能導致患者對PD-1藥物耐葯。

2. 中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)≥4的患者，相比於NLR＜4的患者，總生存時間和疾病無進展時間更短。

3. 患者在使用PD-1藥物之前，若乳酸脫氫酶LDH值在正常範圍（105-300U/L）之內，腫瘤控制率比較高；如果高於參考值範圍，控制率變低。

寫在最後的重要提醒

以上的這些資訊提示了PD-1治療優效和減效的相關因素，但腫瘤患者萬萬不可因此擅自更改自己的治療方案，請務必在專業醫生的指導下進行治療。

PD-1的出現讓腫瘤成為慢性病的進程又前進了一大步，但良好的療效並不等於它是」萬能神葯」。科學、積極地治療，才是「打敗」腫瘤的法寶。

參考文獻

[1]Frank Stephen Hodi, MD，et al., Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial, the lancet oncology, 22 Oct 2018

[2] Derosa，et al., Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small cell lung cancer， Annals of Oncology, 30 March 2018