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PD-(L)1單抗肺癌適應症獲批——快意恩仇的江湖

(yikangxing01)

2019年3月20日,羅氏的PD-L1單抗Tecentriq聯合化療(卡鉑+依託泊苷)療法被FDA批準用於廣泛期小細胞肺癌一線治療,成為了小細胞肺癌近二十年在總體生存有改善的唯一突破。

2019年3月28日,默沙東的PD-1單抗Keytruda新適應症的上市申請獲得NMPA批準,聯合培美曲塞、順鉑用於EGFR和ALK陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)一線治療,拉開了國內非小細胞肺癌腫瘤免疫療法一線用藥的序幕。

腫瘤免疫療法的優勢一言以蔽之:一旦有所響應之後,其中部分病友實現臨床治癒,也就是說五年、十年不複發、不進展、長期生存。而其中PD-1抑製劑無疑是其中的佼佼者,引領著腫瘤免疫的熱潮。

肺癌作為死亡人數和發生率最大的腫瘤類型,自然成為了PD-1抑製劑的兵家必爭之地。而一線用藥的獲批就像電影界的奧斯卡金獎,暗潮湧動,充滿著刀光劍影,上演著無數失敗和傳奇。

現在我們盤點下PD-1抑製劑最火的三個單抗——Opdivo(簡稱O葯);Keytruda(簡稱K葯);Tecentriq(簡稱T葯)肺癌適應症的獲批以及未來市場走向。

一、非小細胞肺癌(跌宕起伏)

NSCLC適應症獲批上,O葯早在2015年3月4號就拿下了二線用藥,和其他適應症類似,遙遙領先了K葯。而K葯在半年之後才進軍NSCLC二線用藥,一場看似毫無懸念的爭奪背後卻是一場跌宕起伏的大戲。

一線用藥和二線用藥,雖然只有一字之差,卻有著天壤之別,只有在一線用藥失敗後才依次考慮後面的用藥方案。一線用藥,意味著臨床使用上的優勢,代表著對於龐大NSCLC市場的褫奪。

O葯對於NSCLC的一線用藥是志在必得,就像往日一樣,躊躇滿志,意氣風發。三期大規模臨床試驗checkmate-026如期進行,磨刀霍霍向沙東,不料結果慘淡,和標準化療方案相比並沒有明顯的優勢,導致股市動蕩,BMS公司當日股價暴跌,短短幾天時間跌幅高達20%。

與O葯選取的是PD-L1(TPS>5%)陽性的NSCLC患者不同,默沙東相比而言就更加謹慎點,K葯選取的患者的群體的是PD-L1(TPS>50%)強陽性的NSCLC患者,最終憑藉三期臨床試驗keynote-024,率先拿下了NSCLC的一線用藥,開始展現王者之氣。

圖1:K葯keynote-024臨床試驗數據

當然默沙東公司的野心也不局限於PD-L1強陽性的患者(大約佔非小細胞肺癌25%-30%左右),開展了一系列臨床試驗,以此來驗證PD-L1>1%的患者是否可以從中獲益。NSCLC根據病理特徵分成了鱗癌和非鱗癌兩塊。

2017年05月10日,聯合化療藥物,一線NSCLC用藥被FDA獲批,進一步鞏固了NSCLC的霸主地位。keynote-189臨床試驗中,在沒有區分PD-L1表達情況下,K葯聯合化療,無論在無進展生存期、總體生存期或者是緩解率都取得了明顯的臨床優勢。無論是強陽性TPS≥50%的患者,還是低陽性的患者,都能明顯從中獲益。業界一片嘩然,一顆冉冉升起的新星在NSCLC夜空冉冉升起,散發著耀眼的光芒。

圖2:K葯keynote-189臨床試驗數據

2018年6月份 ASCO會議,醫藥圈備受矚目的K葯再次憑藉驚人的臨床療效成為了全場的焦點:三期臨床試驗keynote-407,無需考慮PD-L1表達(強陽性,陽性,陰性),K葯戰勝了標準方案化療。10月30日,FDA批準K葯聯合化療一線治療轉移性NSCLC(鱗狀),不需要考慮PD-L1表達水準。

圖3:K葯keynote-407臨床試驗數據

K葯,已經拿下70% PD-L1陽性的病人,而PD-L1陰性的病人裡超過一半是非鱗非小細胞肺癌,且通過聯合化療也已經拿下,這樣大概涵蓋有80-85%的患者。這也宣告K葯已完成NSCLC一線人群的全面覆蓋,成為了肺癌領域當之無愧的巨無霸藥物。

而此時BMS的O葯彷彿在NSCLC有點時運不濟,在PD-L1生物標誌物挫敗後,開始將目光投向了腫瘤基因突變負荷TMB。三期臨床試驗checkmate-227選取了TMB大於10的病友,O葯聯合CTLA-4單抗,對比化療,不區分PD-L1陽性、陰性,不區分腺癌、鱗癌,已經獲得成功。不過因為數據原因審批一線NSCLC一再推遲,不僅遠遠落後於K葯,連羅氏的T葯都已經迎頭趕上。

圖4:O葯checkmate-227臨床試驗數據

雖然T葯直到2016年5月才被FDA獲批上市,可腫瘤根基甚廣的羅氏公司擁有BMS和默沙東無以比擬的行業優勢。T葯聯合貝伐單抗(自家的重磅產品)+化療的三聯方案,對比貝伐+化療,用於晚期非鱗非小細胞肺癌一線治療的三期臨床試驗IMpower150;T葯聯合化療,對比標準方案化療,用於晚期肺鱗癌的一線治療的三期臨床試驗IMpower130都獲得了成功。2018年12月06日,FDA批準T葯聯合貝伐珠單抗和化療藥物,用於一線EGFR-、ALK-的非鱗狀NSCLC治療。而作為同期開展的O葯還在審批中擱置,真是一把辛酸淚,戲謔無比呀。

圖5:T葯IMpower150臨床試驗數據

二、小細胞肺癌(喜憂參半)

肺癌有中小細胞肺癌SCLC大概佔肺癌病例中的15%。相比於NSCLC,SCLC侵襲性更強,患者往往直到癌症進展至晚期時才被發現,臨床治療前景不樂觀,一線用藥多為化療(聯用或不聯用放療),然而大多數患者會在一年內複發。因此,極具挑戰的SCLC也被當做肺癌適應症最後一塊藍海。

2018年8月17日,FDA根據O葯在CheckMate-032I/II期研究的成功,批準其轉移性小細胞肺癌(SCLC)三線用藥。O葯因此也成為首個被批準用於治療小細胞癌的腫瘤免疫藥物,這次的成功彷彿也在暗示著BMS公司,O葯將一掃陰霾,挽回在肺癌適應症的頹勢。

圖6:O葯CheckMate-032臨床試驗數據

CheckMate-032的大獲成功,讓BMS加快了O葯在SCLC大規模III期臨床試驗的進展,以此來進一步擴展SCLC適應的獲批。往事似乎在重演,O葯在單葯療法二線治療SCLC的III期臨床試驗CheckMate-331和SCLC維持療法(一線鉑化療後)的III期臨床試驗CheckMate-451均以失敗告終,在總體生存期、無進展生存期等重要指標沒有顯著提升。而這次失敗在業界看來,同樣與BMS在患者的生物標誌物的選取有關,其招募患者中腫瘤PD-L1高表達的數目不足。這也再次直接葬送了BMS在小細胞肺癌苦心經營的優勢。

與O葯在SCLC折戟沉沙不同,T葯憑藉III期臨床試驗IMpower133的成功,被FDA批準聯合化療(卡鉑+依託泊苷),用於一線廣泛期小細胞肺癌(ES-SCLC)成人患者的治療。T葯也是唯一被批準用於早期治療ES-SCLC的癌症免疫療法,成為SCLC近二十年最重大的突破。

圖片7:T葯IMpower133臨床試驗數據

與化療相比,T葯+化療方案顯著延長了總生存期(中位OS:12.3個月 vs 10.3個月)、一年OS生存率大幅提高(51.7% vs 38.2%),疾病進展或死亡風險顯著降低23%(中位PFS:5.2個月 vs 4.3個月)、一年PFS率提高一倍(12.6% vs 5.4%)。

總結:適應症獲批來看,K葯在NSCLC三次大規模臨床的大獲成功,一舉奠定了NSCLC一線用藥的霸主地位。雖然T葯一線用藥也獲批,不過其與貝伐珠單抗和化療藥物(紫杉醇和卡鉑)的三聯給藥方案在臨床使用便捷性、療效、價格優勢相比於K葯都不佔優,難於危機到K葯的地位。O葯因肺癌適應症獲批的受阻,其增長在未來幾年會有所疲態,K葯與T葯隨著NSCLC一線等適應症的獲批,銷售業績近幾年將節節攀升。而或許O葯會在某個秋風肅殺的夜晚,回想起自己在肺癌適應症的挫敗,脫口而出那句詩:昔時寇,盡王侯,空弦斷翎何所求?

國內市場方面,2018年06月,O葯NSCLC二線用藥被NMPA批準,短短半年之內銷售額將達到了4.5億人民幣。而K葯繼續保持了迅猛的增長態勢,2018年07月25日被批準為黑色素瘤一線用藥,僅耗時5個月時間就拿下了5億人民幣,初具鋒芒。在納入更大的適應症——一線NSCLC後,K葯2019年國內銷售額不出意外可以輕鬆突破20億人民幣大關。而伴隨著國產PD-1單抗未來幾年在非小細胞肺癌適應症的相繼獲批,風起雲湧,競爭激烈,國內免疫時代將進入一個群雄割據的時代。


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