慢加急性肝衰竭主題月評—7月刊：感染、炎症與免疫研究進展

前言

「慢加急性肝衰竭（ACLF）主題月評」是中國慢（加急）性肝衰竭聯盟受《國際肝病》編輯部邀請，製作的ACLF相關學術月評專欄。本專欄每月以ACLF某一特定領域為主題展開，旨在普及ACLF的概念及意義、幫助讀者快速了解有關領域的進展。希望本專欄對無論是需要了解相關領域熱點的肝病專家及研究人員，或是需要實用知識、活躍於臨床一線的醫務工作者，均能有所裨益。

本期簡要闡述了慢加急性肝衰竭（ACLF）感染、炎症與免疫領域的重要研究成果。同時，搜索了本月（2019.06.21-2019.07.20）PUBMED發布的ACLF相關重要文獻並附簡評。

關於作者：

中國慢（加急）性肝衰竭聯盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大學附屬仁濟醫院消化內科李海教授牽頭，由全國14家三甲醫院感染科/肝病中心共同參與成立的肝病科研合作團隊，致力於探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的發病機制、制定基於高循證等級的HBV高流行區ACLF診斷標準。目前團隊開展了全球已報導入組數最多的ACLF前瞻性多中心隊列研究「CATCH LIFE」（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2個大型隊列（入組2600例的探索隊列與入組1385例的驗證隊列）。

教授，博士生導師，主任醫師。德國Essen大學醫學博士，美國西北大學博士後，美國Rosalind Franklin University of Medicine & Science臨床免疫實驗室主任專科訓練項目博士後，美國西北大學資深研究科學家/研究助理教授。現擔任華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院感染科主任，中華醫學會湖北省感染病學分會副主任委員，中國研究型醫院學會肝病學分會常委，中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組委員，中華醫學會肝病學分會青年委員。主要從事病毒性肝炎、發熱伴血小板減少綜合征、慢加急性肝衰竭的臨床和基礎研究。在國內外專業期刊上發表論文50餘篇, 包括Cancer Research、Cell death and differentiation、Liver International、Cell death and diseases等。主持或參與國家自然基金面上項目、中德重大專項、「十三五」傳染病重大專項、湖北省創新團隊科研項目等多項課題。→

主題評述

慢性肝病在各種誘發因素下易發展成慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF），細菌感染作為ACLF誘因和併發症，激活機體的天然免疫和適應性免疫應答，引起強烈且失控的系統性全身炎症反應，導致組織損傷和器官衰竭。近年來ACLF感染、炎症與免疫成為肝病領域的研究熱點，本文總結了與之相關研究的進展，並對其今後的研究要點進行簡要概述。

壹

ACLF與感染

ACLF合併感染主要包括腹腔感染、呼吸道感染、泌尿系感染、膽道感染、血流感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染等，其中在初次感染中呼吸道感染最為常見，二次感染中以自發性細菌性腹膜炎最為常見。

細菌感染作為ACLF感染的主要類型，受到越來越多的關注，特別是近年來隨著抗菌藥物的不規範使用，耐葯菌的檢出率越來越高，給臨床治療帶來了極大的困難。

革蘭陰性菌在ACLF細菌感染中為主要致病菌，其中以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌最常見。對於革蘭陽性菌的感染，隨著研究覆蓋地域的差異，其流行情況也不盡相同，但主要還是金黃色葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌。近年來，耐葯菌的感染越來越嚴重，特別是在醫療保健相關性感染（HCA）和醫院獲得性感染（NA）患者中尤為突出。而對於初次感染的患者中耐葯菌主要為：產超廣譜β-內醯胺酶（ESBL）腸桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和耐萬古黴素的腸球菌（VRE），而二次感染中，VRE最為常見，MRSA、 ESBL次之。

耐葯菌的流行凸顯了既往以三代頭孢菌素和喹諾酮類為經驗性抗菌方案的不足以及未來對抗耐葯菌感染的挑戰。

貳

ACLF與炎症

腸道異位來源的細菌，通過釋放病原體相關分子模式（PAMPs），被肝內定植巨噬細胞（即庫普弗細胞）與肝竇內皮細胞上模式受體（PRRs）（TLRs，NLRs，RLRs等）識別並結合，激活庫普弗細胞與肝竇內皮細胞下遊信號通路（NF-κB，JAK2 / STAT1，IRF3/IFN I等），觸發炎症反應，進而引起一系列炎症因子的釋放，導致促炎（IL-1β，IL-6，TNF-α等）與抑炎因子（IL-10，TGF-β等）之間的比例失衡，引起組織的炎症損傷，導致器官衰竭。

同時，細胞死亡的產物作為損傷相關分子模式（DAMPs）又通過與TLRs、NOD樣受體結合等方式激活免疫細胞（如巨噬細胞），產生大量促炎細胞因子（如IL-1β，IL-17，IL-18），導致中性粒細胞和單核巨噬細胞聚集，進一步造成細胞損傷。

各種免疫細胞激活和大量細胞因子分泌導致肝細胞壞死。機體防禦機制受損，肝臟免疫監視功能低下和免疫細胞功能下降導致天然免疫和適應性免疫受抑製，免疫系統功能紊亂進一步導致無法控制的免疫反應及肝功能損傷。這種惡性循環最終導致患者出現感染、多器官器官衰竭和死亡。

圖1.肝硬化相關的免疫功能障礙

表1.肝硬化相關免疫功能障礙主要免疫表型

J Hepatol. 2014 Dec;61(6):1385-96. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.010. Epub 2014 Aug 15

叄

ACLF與免疫

肝硬化破壞了肝臟正常的組織結構，導致肝竇內皮纖維化和血管化，小葉間隔形成和門體分流，這種結構上的紊亂不僅使得血液中內毒素或細菌清除能力降低，引起菌血症、轉移性器官感染，而且還降低了肝臟合成蛋白質的能力。肝竇網狀內皮系統的損傷以及免疫蛋白和模式識別受體等相關蛋白的減少顯著削弱了肝臟的免疫監視功能。

在ACLF的發生、發展中，天然免疫與適應性免疫參與了多個環節，其中以天然免疫應答佔據重要地位。天然免疫應答中表現為中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞/庫普弗細胞、樹突狀細胞（DC）及髓源性抑製細胞的功能紊亂，主要為吞噬功能和抗原呈遞功能的減弱，此外還涉及到一些輔助系統性免疫反應可溶性物質的減少，如補體C3。

而在適應性免疫中主要表現為CD4+T和CD8+T細胞功能的改變，徐春麗等認為外周血CD4+T細胞上TLR2表達增加促進了TH17細胞的分化，在ACLF的免疫損傷中起重要作用。王雲雲等報導在ACLF患者中血漿IP-10與CD8+T細胞表面EP2表達呈現負相關，而EP2的降低可增加免疫細胞對LPS誘導的過度炎症反應。

J Hepatol. 2014 Dec;61(6):1385-96. doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.010. Epub 2014 Aug 15.

圖2.肝硬化引起的免疫缺陷

近1月ACLF的研究統計及簡評

2019.6.21-2019.7.20在Pubmed上新在線發表關於ACLF的綜述、論著共15篇，涉及ALCF的定義、診斷、病因、機制、預後和治療等，文獻具體分布如圖3。

圖3.2019.6.21-2019.7.20於PubMed上檢索到的ACLF相關文章分布

Microbial Infections as a Trigger for Acute-on-Chronic Liver Failure: A Review.Med Sci Monit.(2019 Jun 27). DOI: 10.12659/MSM.915637.

IF=1.98（病因綜述）

簡述：ACLF發生發展與感染關係密切，作者在本篇綜述裡論述了致ACLF合併感染的流行病學、致病機制、免疫學特徵改變，早期診斷、治療等方面。作者認為在感染性因素中，細菌感染扮演著至關重要的角色。泌尿道感染和SBP最為常見。而細菌最重要的來源是腸道菌群，隨著抗菌藥物的不合理使用，致病菌群不斷變化，革蘭陽性菌感染率不斷提高。腸道屏障功能的破壞給細菌感染創造了有利條件。而細菌感染又導致體內促炎、抑炎系統失衡進一步促進了疾病進展。作者在後續內容中講述了ACLF合併感染的早期診斷標誌物並介紹了各部位感染的抗菌藥物治療方案。

簡評：感染是ACLF最重要的誘因之一，但ACLF合併感染的診斷及治療任重道遠。目前對ACLF合併感染尚缺乏具有特異性的診斷指標，且隨著抗菌藥物的不規範使用，多耐葯甚至泛耐葯致病微生物的檢出率逐年增高。因此，需要更多有助於早期診斷及治療的研究。

The Impact of HBV Flare on The Outcome of HBV-related Decompensated Cirrhosis Patients with Bacterial Infection. Liver Int. (2019 Jun 17). DOI: 10.1111/liv.14176.

IF=5.542（治療）

簡述：細菌感染可以促進失代償期肝硬化的發生發展，而乙型肝炎病毒也可以導致肝臟的炎性損傷，但是目前沒有研究報導細菌感染和乙型肝炎病毒活動同時存在時對於乙型肝炎相關性失代償期肝硬化患者預後的影響。本研究回顧性分析了上海地區兩家教學醫院2005～2010年的360例住院患者細菌感染、乙型肝炎病毒活動時的特徵及其對器官衰竭、ACLF發生率和90天死亡率的影響。研究發現同時存在細菌感染和乙型肝炎病毒活動時患者更容易發生器官衰竭（包括肝、腎、凝血、神經系統），且此類患者發展成ACLF的風險比為2.23[95%CI：1.68-2.96]，90天死亡率也更高。

簡評：對失代償肝硬化患者管理，我們既往一直關注於誘因及併發症的處理，本研究在此類患者的治療上給我們新啟示，即在抗乙型肝炎病毒治療上，應當儘可能使病毒載量控制在理想水準，減少乙型肝炎病毒活動。同時，對於存在乙型肝炎病毒活動和細菌重疊感染的失代償期乙型肝炎相關性肝硬化患者應當加強器官功能的監測，阻止或者延緩ACLF的形成。但此研究並沒有納入真菌感染的患者，同時是一項回顧性隊列研究，結論是否可以推廣有待於前瞻性大樣本高質量隊列來驗證。

Prognostic value of serum lactate kinetics in critically ill patients with cirrhosis and acute-on-chronic liver failure: a multicenter study. Aging (Albany NY).(2019 Jul 1) DOI: 10.18632/aging.102062.

IF=5.515（預後）

簡述：作者在該研究中通過測定ICU肝硬化(含ACLF)患者入組首日和次日的血乳酸最大值的變化，即血乳酸清除率（Δ24Lac），來反映血乳酸動態變化與患者死亡率的關係，利用多元邏輯回歸分析得出Δ24Lac每升高10%可使肝硬化和ACLF患者的在院死亡風險分別下降15%和16%。隨著Δ24Lac的增加，肝硬化和ACLF患者90天死亡率均下降。文中提出了LiFe-Δ24Lac 評分並進行了外部驗證，該評分對患者在院死亡率和28天死亡率預測的AUC值高於CLIF-C-ACLF評分。

簡評：該研究提出了通過血Δ24Lac預測ICU中ACLF患者的死亡率，通過對美國及中國東部地區人群的研究證實血Δ24Lac與ACLF患者死亡率呈負相關。後續可擴大研究樣本量，同時可尋找更多幫助預測ACLF患者預後的臨床指標。

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