精彩報告 | 段鍾平教授：慢加急性肝衰竭診治進展

編者按：慢加急性肝衰竭（ACLF）可發生於代償期或失代償期肝硬化患者，也可發生於無肝硬化的慢性肝病患者。近年來，關注肝細胞再生的治療方法給ACLF帶來了新的希望。在中華醫學會第十五屆全國感染病學學術會議上，中華醫學會肝病學分會主任委員、首都醫科大學附屬北京佑安醫院段鍾平教授介紹了ACLF的診治進展。報告內容整理如下。

慢加急性肝衰竭的定義、分級和分型

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償，出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病（HE）、腹水等為主要表現的一組臨床症候群。

2006年，中華醫學會感染病學會分會肝衰竭與人工肝學組和中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組聯合製訂了我國第一部《肝衰竭診治指南》，並且於2012年對指南進行了更新，根據病理組織學特徵和病情發展速度，將肝衰竭分類為急性肝衰竭（ALF）、亞急性肝衰竭（SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（ACLF）和慢性肝衰竭（CLF）。其中，ACLF的定義為在慢性肝病基礎上，出現急性（通常在4周內）肝功能失代償的臨床表現。亞太肝臟研究學會（APASL）於2014年發布的ACLF共識與我國指南相似，對ACLF的定義為：在慢性肝病基礎上，由於急性肝損傷導致肝衰竭為特徵的獨特臨床綜合征。

歐美對ACLF的概念明確提出慢性肝病患者的基礎為肝硬化。根據肝外器官衰竭的數量，歐洲肝臟研究學會（EASL）將ACLF的嚴重度分為1-3級。1級ACLF包括4個亞型：①無肝衰竭，僅出現腎衰竭的肝硬化患者；②單獨肝衰竭，INR≥1.5的患者；③合併凝血、循環或呼吸系統等單一器官衰竭和（或）腎功能障礙和（或）Ⅰ級或Ⅱ級HE的患者；④僅合併腦衰竭加腎功能障礙的患者。2級ACLF包括2種肝外器官系統衰竭的患者。3級ACLF包括3種或以上肝外器官系統衰竭的患者。ACLF患者的死亡率與嚴重度相關，1級、2級和3級ACLF患者的28天死亡率分別為22%、32%和73%。

ACLF可發生於代償期或失代償期肝硬化患者，也可發生於無肝硬化的慢性肝病患者。根據ACLF患者的慢性肝病基礎，世界胃腸病組織（WGO）提議將ACLF進一步分為3個類型：在無肝硬化的慢性肝病、代償期肝硬化和失代償期肝硬化基礎上發生的ACLF，分別為A型、B型和C型ACLF，以求涵蓋東西方在慢性肝病基礎方面的不同及由此導致的臨床病理生理和預後方面的差異。

十餘年前英國一項研究表明，之前6個月內為失代償期肝硬化的患者與之前6個月內無失代償期肝硬化的ACLF患者相比，30天死亡率顯著較高（分別為78%和34%，P<0.001）。基礎肝病是否為肝硬化，明顯影響ACLF患者的預後，無失代償期肝硬化患者的預後相對較好。

慢加急性衰竭肝再生及相關進展

在重症監護室（ICU）中，對肝衰竭患者的管理包括管理併發症、控制合併症、評估肝移植的可行性以及維持患者的穩定狀態，延長過渡時間，以等待肝移植。在治療控制併發症的情況下，如果肝衰竭患者可以發生肝再生，則預後較好。臨床上，對急性肝衰竭患者甲胎蛋白（AFP）水準的動態變化進行監測，可以較好反映肝再生的情況。同樣地，對於ACLF，不僅需要關注炎症壞死指標，也要關注肝再生的指標及加強這方面的研究。

有學者在C3A細胞培養體系中，分別添加正常人血漿（NHP）和慢性重型肝炎患者血漿（CSHP）培養24小時和48小時，光鏡觀察細胞的生長狀態，結果發現，CSHP培養的C3A細胞活力明顯高於NHP組，表明CSHP患者在代償的過程中，體內可能產生高水準促進肝再生的因子，對C3A細胞的增殖有促進作用。隨後的分析也證明了這一推斷。

慢加急性肝衰竭細胞治療的作用，一是取決於移植細胞的功能、數量、途徑，更重要的是通過補充細胞因子，激發體內肝臟細胞的遷移、分化和代償能力。應用細胞治療肝病的第一步，需要分離、鑒定和儲存合適的供體細胞，諸如肝細胞、肝竇內皮細胞（LSEC）和源自乾細胞的其他細胞等，該步驟受到供體器官缺乏、細胞品質較差、分離大量高存活率細胞方法的局限性以及冷凍保存運輸細胞困難等限制。

第二個關鍵步驟為將細胞移植到肝內，需要克服移植細胞被肝臟快速清除的障礙，可以通過基因轉移載體、藥物或其他方式對移植細胞進行修飾，增加細胞的活性、移植成活率和增殖能力。

第三步，移植細胞必須長期存活，並且可以增殖到所需數量，才能達到療效，在細胞移植之前後，需要對受者進行調節，並且研發控制排斥反應的適宜方法。不同中心應用細胞移植治療肝病的效果差異很大，與所治療患者病情以及採用治療細胞及方法的不同有關。

生物人工肝治療 應用生物人工肝治療肝衰竭，尤其是混合細胞培養的生物人工肝，可以提供促肝細胞生長因子，對於促進肝再生的作用不容忽視。一項初步研究納入49例ACLF患者，與應用標準治療的對照組相比，加用體外肝臟支持系統（ELAD）治療，可以顯著提高ACLF患者不需要肝移植的90天生存率（P=0.049）。一項包括全球數十個中心、預計應用生物人工肝治療248例患者的3期臨床研究正在進行中，可望於2018年10月發布最終結果。

集落刺激因子治療 應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療，對於恢復ACLF患者中性粒細胞的數量和功能非常重要，可以發揮免疫重建作用，並且可以促進乾細胞及其他前體細胞在肝臟內的歸巢和增殖。印度一項隨機臨床研究表明，在應用標準治療的基礎上，皮下應用G-CSF（5 μg/kg，12劑），與應用安慰劑相比，ACLF患者的白細胞和中性粒細胞計數顯著增加，終末期肝病模型（MELD）、序貫器官衰竭（SOFA）等疾病嚴重度評分以及膿毒症、腎衰竭和HE發生率顯著降低，存活率顯著提高。

其他治療方法研究進展

肝硬化患者往往處於嚴重的代謝紊亂狀態。已有研究表明，肝硬化患者一夜禁食，與健康人群禁食3天所導致的代謝狀態相似，因此，營養支持治療，包括三餐之間的加餐以及睡前加餐，對於肝硬化患者非常重要。

組織工程肝臟為裡程碑式的研究為終末期。肝病患者提供了新的希望。去細胞化的肝臟生物基質支架保留了完整的肝包膜和大的血管結構，為再細胞化及重構結構和功能性的組織工程肝臟做好了準備。在此基礎上，應用肝臟細胞聯合或不聯合血管內皮細胞，灌注肝臟生物基質支架，細胞可以融入肝臟支架，並且健康生長。內皮細胞可以形成新生血管，肝細胞沿著血管排列。組織工程肝臟不僅與正常肝臟結構相似，並且顯示更強的肝功能，諸如白蛋白分泌和尿素合成能力更強。

小結：

東西方ACLF的內涵不同，東方基於「肝臟本身」，西方源於肝硬化的「肝外併發症」，有時並非一件事情，不宜勉強套用。ACLF的預後取決於三大因素：肝移植的可及性、早期肝臟炎症壞死程度和中後期肝臟再生能力，對三者需要均衡考慮，方能取得更好效果。促肝細胞生長因子、新型細胞治療、生物人工肝和組織工程肝臟技術，為ACLF的治療帶來新的希望。